Artículos de Microbiología Clínica se proporcionan aquí cortesía de la Sociedad Americana de Microbiología (ASM)
MICOTOXINAS
Las micotoxinas son metabolitos secundarios producidos por microhongos que son capaces de causar enfermedad y muerte en los seres humanos y otros animales. Debido a su actividad farmacológica, algunas micotoxinas o derivados de micotoxinas han encontrado uso como antibióticos, promotores del crecimiento, y otros tipos de medicamentos; otros han sido implicados como agentes de guerra química. Esta revisión se centra en los más importantes asociados con enfermedades humanas y veterinarias, incluyendo aflatoxina, citrinin, akaloids ergot, fumonisinas, ocratoxina A, patulina, tricotecenos y zearalenona.
INTRODUCCIÓN
Micosis y micotoxicosis
Los hongos son patógenos importantes de plantas e insectos, pero no son tan importantes como agentes de la enfermedad en vertebrados, es decir, el número de hongos médicamente importantes es relativamente baja.Crecimiento Frank de hongos en huéspedes animales produce las enfermedades llamadas colectivamente micosis, mientras que en la dieta, respiratoria, dérmica, y otras exposiciones a metabolitos de hongos tóxicos producen las enfermedades llamadas colectivamente micotoxicosis.
Micosis van desde simplemente molestos (por ejemplo, el pie de atleta) a (aspergilosis por ejemplo, invasivo) la vida en peligro. Los hongos que causan micosis pueden ser divididos en dos categorías, los patógenos primarios (por ejemplo, Coccidioides immitis y Histoplasma capsulatum) y patógenos oportunistas (por ejemplo,Aspergillus fumigatus y Candida albicans). Patógenos primarios afectan a los individuos por lo demás sanos con sistemas inmunes normales. Patógenos oportunistas producen la enfermedad mediante el aprovechamiento de los ejércitos debilitados o inmunodeprimidos. La mayoría de las micosis humanos son causadas por hongos oportunistas (149, 172, 245, 265). Los mecanismos de la patogénesis de ambos hongos primarios y oportunistas son complejas, y micólogos médicos han dedicado considerable energía investigación tratando de identificar los factores que distinguen a hongos patógenos de las especies saprofitas y comensales (31, 66). Algunas infecciones permanecen localizados, mientras que otros progresan a una infección sistémica. Para muchas micosis, el portal ordinaria de entrada es a través del tracto pulmonar, pero la inoculación directa a través de contacto con la piel no es infrecuente.
En contraste con micosis, micotoxicosis son ejemplos de "envenenamiento por medios naturales" y por lo tanto son análogas a las patologías causadas por la exposición a los pesticidas o residuos de metales pesados. Los síntomas de un micotoxicosis dependen del tipo de micotoxinas; la cantidad y la duración de la exposición; la edad, la salud, y el sexo del individuo expuesto; y muchos mal entendidos efectos sinérgicos que implican la genética, el estado de la dieta, y las interacciones con otros insultos tóxicos. Por lo tanto, la gravedad de la intoxicación por micotoxinas puede verse agravada por factores como la deficiencia de la vitamina, la privación de calorías, el abuso del alcohol, y el estado de la enfermedad infecciosa. A su vez, micotoxicosis pueden aumentar la vulnerabilidad a las enfermedades microbianas, empeorar los efectos de la desnutrición, e interactuar de forma sinérgica con otras toxinas.
El número de personas afectadas por las micosis y micotoxicosis es desconocida. Aunque se cree que el número total afectada para que sea menor que el número afligido con bacteriano, protozoario, y las infecciones virales, enfermedades fúngicas son sin embargo un grave problema de salud internacional. Micosis causadas por patógenos oportunistas son en gran medida las enfermedades de los países desarrollados, por lo general ocurre en pacientes cuyos sistemas inmunológicos han sido comprometida por el tratamiento médico avanzado.Micotoxicosis, por el contrario, son más comunes en los países subdesarrollados. Una de las características compartidas por micosis y micotoxicosis es que ni la categoría de la enfermedad suele ser transmisible de persona a persona.
Micosis se adquieren con frecuencia a través de la inhalación de esporas a partir de un reservorio ambiental o por el crecimiento inusual de un especies comensales que reside normalmente en la piel humana o el tracto gastrointestinal. Estas especies comensales se convierten en patógena en la presencia de anti-bacteriano, quimioterapéutico, o fármacos inmunosupresores, infección por el virus de la inmunodeficiencia humana, que habita en-catéteres, y otros factores predisponentes (31, 66). La mayoría de micotoxicosis, por otro lado, el resultado de comer alimentos contaminados. Contacto con la piel con sustratos y la inhalación de esporas toxinas transmitidas por moho infestado también son importantes fuentes de exposición. Con excepción de la terapia de apoyo (por ejemplo, la dieta, la hidratación), casi no existen tratamientos para la exposición de micotoxinas, aunque Fink-Gremmels (80) describe algunos métodos para la gestión veterinaria de micotoxicosis, y hay alguna evidencia de que algunas cepas de Lactobacillus se unen de manera efectiva micotoxinas en la dieta (72, 73).Oltipraz, un fármaco utilizado originalmente para el tratamiento de la esquistosomiasis, ha sido probado en poblaciones expuestas chinos con el medio ambiente a la aflatoxina (111).
En fitopatología, muchos metabolitos secundarios producidos por las bacterias y los hongos son factores de patogenicidad o virulencia, es decir, que desempeñan un papel en causar o exacerbar la enfermedad de las plantas. Los fitotoxinas hechas por patógenos fúngicos de Cochliobolus (Helminthosporium) y Alternaria, por ejemplo, tienen papeles bien establecidos en el desarrollo de la enfermedad (287), y varias micotoxinas hechas por Fusarium especies son importantes en la patogénesis de la planta (62). Por otro lado, hay relativamente poca evidencia de que las micotoxinas mejorar la capacidad de los hongos para crecer en huéspedes vertebrados.Aspergillus fumigatus es ejemplo de ello. Es las principales especies asociadas con aspergilosis y produce gliotoxinas (inhibidores de la activación de células T y la proliferación, así como la fagocitosis de macrófagos). Sin embargo, gliotoxina no se sabe que se produce en cantidades significativas por Aspergillus fumigatus durante la enfermedad humana (265). Por otro lado, hay informes de que gliotoxina se ha asociado con infecciones porCandida albicans (230, 231). La capacidad de crecer a temperatura del cuerpo humano (37 ° C) es claramente un requisito importante para la infección micótica sistémica, pero la temperatura óptima para la biosíntesis de la mayoría de las micotoxinas es dentro de un rango más mesofílico (20 a 30 ° C). Por esta y otras razones, la visión actual es que mientras algunas micotoxinas son conocidos factores de patogenicidad en plantas, su importancia en las micosis humanos aún no es claro.
Definiciones, Etimología y Principios Generales
Es difícil definir micotoxinas en pocas palabras. Todas las micotoxinas son productos naturales de bajo peso molecular (es decir, moléculas pequeñas) producidos como metabolitos secundarios por los hongos filamentosos.Estos metabolitos constituyen un toxigenically y ensamblaje químicamente heterogéneo que se agrupan sólo porque los usuarios pueden causar enfermedad y muerte en los seres humanos y otros vertebrados. No es sorprendente que muchas micotoxinas muestran toxicidades superpuestas a los invertebrados, plantas y microorganismos (10).
El término fue acuñado por micotoxinas en 1962 a raíz de una crisis inusual veterinaria cerca de Londres, Inglaterra, durante los cuales aproximadamente 100.000 pavos murieron (22, 82). Cuando esta misteriosa enfermedad pavo X estaba relacionado con un cacahuete (maní) comida contaminada con metabolitos secundarios de Aspergillus flavus (aflatoxinas), se sensibilizó a los científicos la posibilidad de que otros metabolitos molde ocultas podrían ser mortales. Pronto, la rúbrica de micotoxinas se amplió para incluir una serie de toxinas fúngicas conocidas anteriormente (por ejemplo, los alcaloides del cornezuelo de centeno), algunos compuestos que originalmente habían sido aislados como antibióticos (por ejemplo, patulina), y una serie de nuevos metabolitos secundarios reveladas en pantallas apuntado al descubrimiento de micotoxinas (por ejemplo, la ocratoxina A).
El período comprendido entre 1960 y 1975 se ha denominado la fiebre del oro de micotoxinas (157) debido a que muchos científicos se unieron a la búsqueda bien financiado para estos agentes toxigénicas. Dependiendo de la definición utilizada, y reconociendo que la mayoría de las toxinas fúngicas ocurren en familias de metabolitos químicamente relacionados ,. unos 300 a 400 compuestos son ahora reconocidos como micotoxinas, de los cuales aproximadamente una docena de grupos reciben regularmente la atención como las amenazas a la salud humana y animal (49). Micotoxicosis son las enfermedades animales causadas por micotoxinas; micotoxicología es el estudio de las micotoxinas (84).
Mientras que todas las micotoxinas son de origen fúngico, no todos los compuestos tóxicos producidos por hongos se llaman micotoxinas. El objetivo y la concentración del metabolito son importantes. Productos de hongos que son principalmente tóxico para las bacterias (como la penicilina) son generalmente llamados antibióticos.Productos de hongos que son tóxicos para las plantas se llaman fitotoxinas por patólogos de plantas (confusamente, el término fitotoxina también puede referirse a toxinas producidas por las plantas; ver Graniti [93]para una discusión convincente de la etimología de fitotoxina y su uso en patología de plantas). Las micotoxinas son hechas por hongos y son tóxicos para los vertebrados y otros grupos de animales en bajas concentraciones.Otros metabolitos fúngicos de bajo peso molecular tales como el etanol que son tóxicos sólo en altas concentraciones no son micotoxinas considerados (10). Por último, a pesar de los venenos de hongos son metabolitos definitivamente por hongos que pueden causar enfermedad y muerte en los seres humanos y otros animales, que son más bien excluidos arbitrariamente de discusiones de micotoxicología. Moldes (es decir, microhongos) hacen micotoxinas; setas y otros hongos macroscópicos hacen venenos de hongos. La distinción entre una micotoxina y un veneno setas se basa no sólo en el tamaño del hongo que produce, sino también de la intención humana. La exposición de micotoxinas es casi siempre accidental. Por el contrario, con la excepción de las víctimas de unos asesinos micológicamente consumados, venenos de hongos suelen ser ingeridos por los cazadores de setas aficionados que han recogido, cocinado y comido lo que estaba mal identificado como especie deliciosos (184).
Las micotoxinas no sólo son difíciles de definir, sino que también son difíciles de clasificar. Debido a sus diferentes estructuras químicas y orígenes biosintéticas, sus efectos biológicos innumerables, y su producción por un amplio número de diferentes especies de hongos, esquemas de clasificación tienden a reflejar la formación de la persona que realiza la categorización. Los médicos a menudo organizan ellos por el órgano al que afectan. Por lo tanto, las micotoxinas se pueden clasificar como hepatotoxinas, nefrotoxinas, neurotoxinas, inmunotoxinas, y así sucesivamente. Los biólogos celulares los ponen en grupos genéricos como teratógenos, mutágenos, cancerígenos y alergénicos. Los químicos orgánicos han intentado clasificarlos por sus estructuras químicas (por ejemplo, lactonas, cumarinas); bioquímicos de acuerdo a sus orígenes biosintéticas (policétidos, derivados del ácido amino, etc.); los médicos de las enfermedades que causan (por ejemplo, el fuego de San Antonio, stachybotryotoxicosis) y micólogos por los hongos que ellos (por ejemplo, producen Aspergillus toxinas, Penicillium toxinas). Ninguna de estas clasificaciones es enteramente satisfactorio. Además, como nuestro enfoque antropomórfico desplaza la atención, el mismo compuesto puede quedar colocado en diferentes cubículos cognitivas. La aflatoxina, por ejemplo, es un hepatotóxico, mutagénico, carcinogénico, que contiene difurano, policétido derivado deAspergillus toxina. La zearalenona es una Fusarium metabolito con actividad estrogénica potente; por lo tanto, además de ser llamado (probablemente erróneamente) una micotoxina, también se ha marcado un fitoestrógeno, un mycoestrogen, y un promotor del crecimiento. Para este artículo, vamos a evitar la clasificación y simplemente enumerar las principales micotoxinas en orden alfabético por nombre.
Toxicología y Salud Humana
Los toxicólogos tienden a concentrar sus esfuerzos en los productos químicos peligrosos, como los hidrocarburos poliaromáticos, metales pesados y pesticidas orgánicos. Porque se han dedicado menos esfuerzo a los productos naturales, agricultores, químicos, microbiólogos y veterinarios que a menudo no están familiarizados con los principios básicos de la toxicología han llevado a cabo la mayor parte de la investigación de micotoxinas. Ha habido una gran cantidad de la reinvención de la rueda y, a veces un uso impreciso de la jerga de la toxicología.
Por ejemplo, micotoxicosis, como todos los síndromes toxicológicos, se pueden clasificar como aguda o crónica.Toxicidad aguda generalmente tiene un inicio rápido y una respuesta tóxica obvia, mientras que la toxicidad crónica se caracteriza por la exposición a dosis bajas durante un largo período de tiempo, lo que resulta en los cánceres y otros efectos generalmente irreversibles (128). Aceptar que a menudo es difícil distinguir entre los efectos agudos y crónicos, muchos documentos sobre micotoxicosis desdibujan esta dicotomía básica del todo, y no siempre es fácil de interpretar los datos publicados sobre los efectos de salud supuestos. Casi con toda seguridad, la principal carga para la salud humana y veterinaria de la exposición de micotoxinas se relaciona con la exposición crónica (por ejemplo, la inducción de cáncer, toxicidad renal, inmunosupresión). Sin embargo, los episodios de micotoxinas más conocidas son manifestaciones de efectos agudos (por ejemplo, el síndrome de pavo X, ergotismo humana, stachybotryotoxicosis).
Con el fin de demostrar que una enfermedad es una micotoxicosis, es necesario para mostrar una relación dosis-respuesta entre la micotoxina y la enfermedad. Para las poblaciones humanas, esta correlación requiere estudios epidemiológicos. Se proporciona evidencia de apoyo cuando los síntomas característicos de un micotoxicosis humano sospechoso se evocan de manera reproducible en modelos animales por la exposición a la micotoxina en cuestión (121). La exposición humana a las micotoxinas se determina más por la vigilancia ambiental o biológico.En el monitoreo ambiental, las micotoxinas se miden en los alimentos, el aire, u otras muestras; en el control biológico, la presencia de residuos, aductos y metabolitos se ensaya directamente en los tejidos, fluidos y excretas(121).
En general, la exposición de micotoxinas es más probable que ocurra en partes del mundo donde los métodos deficientes de manipulación de alimentos y almacenamiento son comunes, donde la desnutrición es un problema, y donde existen pocas regulaciones para proteger a las poblaciones expuestas. Sin embargo, incluso en los países desarrollados, los subgrupos específicos pueden ser vulnerables a la exposición a micotoxinas. En los Estados Unidos, por ejemplo, las poblaciones hispanas consumen más productos de maíz que el resto de la población, y las poblaciones urbanas deprimidas son más propensos a vivir en edificios que albergan altos niveles de moldes(5).
Los métodos para el control de las micotoxinas son en gran medida preventiva. Incluyen las buenas prácticas agrícolas y secado suficiente de los cultivos después de la cosecha (153). Existe una considerable investigación en curso sobre los métodos para prevenir la contaminación antes de la cosecha de los cultivos. Estos enfoques incluyen el desarrollo de la resistencia del huésped a través del fitomejoramiento y por medio de la mejora de los genes antifúngicos mediante ingeniería genética, el uso de agentes de control biológico, y la focalización genes reguladores en el desarrollo de micotoxinas (26). A partir de ahora, ninguno de estos métodos ha resuelto el problema. Debido a que las micotoxinas son contaminantes "naturales" de los alimentos, su formación es a menudo inevitable. Muchos esfuerzos para abordar el problema de las micotoxinas simplemente implican el desvío de productos contaminados por micotoxinas del suministro de alimentos a través de los programas de detección y regulación del gobierno.
Existe una vasta literatura sobre las micotoxinas, y numerosas monografías se han publicado (15, 16, 19, 47, 49,64, 133, 136, 150, 162, 177, 211, 216, 235, 237, 246, 259, 283 , 285, 286). Además, hay cientos de artículos de revisión y miles y miles de trabajos en la literatura primaria. Desafortunadamente, muchas publicaciones sobre micotoxinas se componen en gran parte de las acumulaciones que aturden la mente de hechos surtidos: listas de manifestaciones clínicas en diferentes especies animales (tanto pruebas de exposición en laboratorios y diagnósticos veterinarios de micotoxicosis en entornos agrícolas), compendios de diferentes toxinas encontradas en diferentes productos alimenticios , las comparaciones de protocolos de ensayo, las tablas de la normativa internacional que regula los niveles de micotoxinas, y así sucesivamente. También hay una literatura significativa frente a los estudios fundamentales que describen síntesis orgánicas, elucidación de las rutas biosintéticas, la clonación de genes de la ruta de micotoxinas y otros aspectos menos aplicados de investigación de micotoxinas.
La calidad científica de la literatura de micotoxinas es extremadamente variable. Hay una desconcertante alto nivel de imprecisión en algunos informes, con algunos autores sacrificio de su información de las reseñas antes de mérito cuestionable y perpetuando así errores de hecho e hipótesis desacreditadas. Siempre que sea posible, vamos a tratar de señalar como la desinformación. Nos centraremos en esas micotoxinas que se sabe o se sospecha que causan enfermedades humanas; sobre los metabolitos que son producidos por moldes que están asociados con la comida o la habitación humana; y sobre otros temas relacionados directamente con la salud humana. Los comentarios anteriores sobre micotoxinas y la salud humana incluyen los que por el Consejo de Ciencia y Tecnología Agrícola (53), Robens y Richard (215), Beardall y Miller (7), de Kuiper-Goodman (145), Fink-Gremmels (80), Peraica et al. (195), Hussein y Brasel (126), y Etzel (76). Debido a que el campo de la investigación de micotoxinas es tan grande y tan fragmentado, y porque los criterios para establecer micotoxicosis humanos son tan difícil de alcanzar, el objetivo de este artículo es dar una introducción sencilla a los microbiólogos clínicos. Vamos a describir brevemente lo que se sabe sobre la estructura química y la biosíntesis de la micotoxina, enumerar las especies de hongos que producen, y dar a las manifestaciones clínicas y los perfiles toxicológicos de las micotoxicosis asociados. En cada caso, nos referiremos al lector a los documentos pertinentes seleccionados de la literatura primaria, así como a otros, revisiones más exhaustivas.
MICOTOXINAS PRINCIPALES
Las aflatoxinas
Se aislaron y caracterizaron después de la muerte de más de 100.000 pavos (enfermedad de pavo X) fue trazada con el consumo de una comida de maní molde contaminado (Las aflatoxinas 22, 91). Las cuatro aflatoxinas principales se llaman B 1, B 2, G 1 y G 2 en función de su fluorescencia bajo la movilidad cromatográfica luz ultravioleta (azul o verde) y relativa durante la cromatografía en capa fina. La aflatoxina B 1 (Fig. (Figura 1) 1) es el agente carcinógeno natural más potente que se conoce (243) y suele ser el principal aflatoxinas producidas por cepas toxigénicas. También es el mejor estudiado: en un gran porcentaje de los artículos publicados, el término aflatoxina puede interpretarse en el sentido de la aflatoxina B 1. Sin embargo, más de una docena de otros aflatoxinas (por ejemplo, P 1. Q 1, B 2a, y G 2a) se han descrito, especialmente como productos de biotransformación de mamíferos de los principales metabolitos (104). El clásico libro La aflatoxina: Fondo Científico, Control, e implicaciones,publicado en 1969 (91), sigue siendo un valioso recurso para la revisión de la historia, química, toxicología, y las implicaciones de la investigación agrícola aflatoxinas.
Las aflatoxinas son difuranocoumarin derivados producidos por una vía polyketide por muchas cepas deAspergillus flavus y Aspergillus parasiticus; en particular, Aspergillus flavus es un contaminante común en la agricultura. bombycis Aspergillus, Aspergillus ochraceoroseus, Aspergillus nomius, y Aspergillus pseudotamari también son especies productoras de aflatoxinas, pero se encontró con menos frecuencia (92, 139,197). Desde el punto de vista micológico, hay grandes diferencias cualitativas y cuantitativas en las habilidades toxigénicas mostradas por diferentes cepas dentro de cada especie aflatoxigénicos. Por ejemplo, sólo la mitad deAspergillus flavus cepas producen aflatoxinas (138), mientras que los que sí pueden producir más de 10 6 mg / kg (51).
Muchos sustratos apoyar el crecimiento y la producción de aflatoxina por mohos aflatoxigénicos. La contaminación natural de los cereales, higos, semillas oleaginosas, nueces, tabaco, y una larga lista de otras materias primas es una ocurrencia común (63, 65). Al igual que la capacidad genética para que la aflatoxina, la contaminación es muy variable. A veces los cultivos contaminado con aflatoxina en el campo antes de la cosecha, en el que se suele asociar con la sequía (65, 137); aún más problemático es el destino de los cultivos almacenados en condiciones que favorecen el crecimiento de moho. En el almacenamiento, por lo general las variables más importantes son el contenido de humedad del sustrato y la humedad relativa del entorno (63, 280). La contaminación por aflatoxinas se ha relacionado con una mayor mortalidad en los animales de granja y por lo tanto reduce significativamente el valor de los granos como alimento para animales y como un producto de exportación(238). Los productos lácteos también pueden servir como una fuente indirecta de la aflatoxina. Cuando las vacas consumen alimentos contaminados con aflatoxinas, que metabólicamente biotransformar aflatoxina B 1 en una forma hidroxilado llamados aflatoxina M 1 (267).
La aflatoxina se asocia tanto con la toxicidad y carcinogenicidad en las poblaciones humanas y animales (70, 186,193, 232). Las enfermedades causadas por el consumo de aflatoxinas son vagamente llaman aflatoxicosis.Resultados aflatoxicosis agudas en la muerte; resultados crónicas aflatoxicosis en el cáncer, inmunosupresión, y otras condiciones patológicas "lentos" (121). El hígado es el principal órgano afectado, con daños en el hígado produce cuando las aves de corral, peces, roedores, primates no humanos y se alimentan aflatoxina B 1. Existen diferencias sustanciales en la susceptibilidad de las especies. Además, dentro de una especie dada, la magnitud de la respuesta se ve influida por la edad, el sexo, el peso, la dieta, la exposición a agentes infecciosos, y la presencia de otras micotoxinas y sustancias farmacológicamente activas. Se han realizado miles de estudios sobre la toxicidad de aflatoxinas, sobre todo en relación con los modelos de laboratorio o especies de importancia agrícola(56, 70, 186).
Enzimas del citocromo P450 convierten aflatoxinas a la forma reactiva 8,9-epóxido (también referido como la aflatoxina-2,3 epóxido en la literatura más antigua), que es capaz de unirse al ADN y proteínas (70).Mecánicamente, se sabe que el epóxido de aflatoxina reactivo se une a la N 7 posición de guanines. Por otra parte, la aflatoxina B 1 aductos -DNA pueden resultar en GC para transversiones TA. Un reactivo glutatión Ssistema transferasa encontrado en el citosol y microsomas cataliza la conjugación de las aflatoxinas activados con glutatión reducido, que conduce a la excreción de aflatoxina (208). La variación en el nivel del sistema de glutatión transferasa así como las variaciones en el sistema del citocromo P450 se cree que contribuyen a las diferencias observadas en interespecies susceptibilidad aflatoxina (70, 71).
Debido a las diferencias en la susceptibilidad de aflatoxinas en animales de prueba, ha sido difícil extrapolar los posibles efectos de la aflatoxina a los seres humanos, pero la toxicidad aguda de las aflatoxinas en Homo sapiensno se ha observado muy a menudo. Se cree que un brote de Indian 1,974 de la hepatitis en el que 100 personas murieron puede haber sido debido al consumo de maíz que estaba fuertemente contaminado con aflatoxina.Algunos adultos pueden haber comido 2 a 6 mg de aflatoxina en un solo día (141). Posteriormente, se calculó que la dosis letal aguda para los adultos es de aproximadamente 10 a 20 mg de aflatoxinas (200). Un informe anecdótico refuta esta estimación. Una mujer que había ingerido más de 40 mg de aflatoxina purificado en un intento de suicidio era todavía viva 14 años más tarde. Varias pruebas de laboratorio de la orina y la sangre, y de rayos X, ultrasonido y la tomografía axial computarizada análisis de su abdomen, el hígado y el bazo todos dieron resultados normales (279).
Se ha planteado la hipótesis de que el kwashiorkor, una enfermedad desnutrición severa, puede ser una forma de aflatoxicosis pediátrica (109). Además primeras especulaciones que la aflatoxina podría estar implicado en el síndrome de Reye, una encefalopatía y degeneración grasa de las vísceras en niños y adolescentes (102) no han sido fundamentadas. Sin embargo, la aflatoxina ha logrado cierta notoriedad como un veneno. La trama de El factor humano, un thriller de espías de Graham Greene (95), gira en torno al asesinato de una figura central cuya whisky fue atada con aflatoxina (una manera toxicológicamente improbable que matar a alguien). Sin embargo, la reputación de la aflatoxina tiene un potente veneno puede explicar por qué se ha aprobado para su uso en el bioterrorismo. Hay evidencia sustancial de que Irak almacenado aflatoxina para ser entregado en misiles (véase la sección sobre bioterrorismo abajo).
Los datos sobre la aflatoxina como carcinógeno humano son mucho más contundente que los datos que implican en toxicidades agudas humanos. La exposición a las aflatoxinas en la dieta se considera un factor de riesgo importante para el desarrollo de carcinoma hepatocelular primario, particularmente en individuos ya expuestos a la hepatitis B. En la epidemiología clásica, varios estudios han relacionado la incidencia de cáncer de hígado para el consumo de aflatoxina estimado en la dieta (152, 193, 270). Los resultados de estos estudios no han sido del todo consistente, y la cuantificación de la exposición individual de por vida a la aflatoxina es sumamente difícil. La incidencia de cáncer de hígado varía mucho de un país a otro, pero es uno de los cánceres más comunes en China, Filipinas, Tailandia y muchos países africanos. La presencia de infección por el virus de la hepatitis B, un factor de riesgo importante para el cáncer primario de hígado, complica muchos de los estudios epidemiológicos.En un estudio de casos y controles que participaron más de 18.000 muestras de orina recogidas durante 3,5 años en Shanghai, China, la exposición de aflatoxinas solo produjo un riesgo relativo de aproximadamente 2; antígeno del virus de la hepatitis B sola produjo un riesgo relativo de aproximadamente 5; exposición combinada a la aflatoxina B y la hepatitis produjo un riesgo relativo de aproximadamente 60 (217). La vacunación contra el virus de la hepatitis B se recomienda como una estrategia más realista y rentable para reducir la incidencia de cáncer de hígado que quitar la aflatoxina de la dieta (111, 112).
En epidemiología molecular, es posible demostrar con más certeza la asociación entre los carcinógenos putativos y cánceres específicos. Biomonitorización de aflatoxinas se puede hacer mediante el análisis de la presencia de metabolitos de aflatoxinas en la sangre, la leche, y la orina; Por otra parte, aductos de ADN excretados y aductos de proteínas en la sangre también pueden ser monitoreados (221). La aflatoxina B 1 -N 7 -guanina aducto representa el biomarcador urinario más fiable para la exposición a las aflatoxinas, pero sólo refleja una exposición reciente. Numerosos estudios han demostrado que potencia carcinogénica está altamente correlacionado con el grado de aductos de ADN total formado in vivo (69, 70).
La inactivación del gen supresor tumoral p53 puede ser importante en el desarrollo de carcinoma hepatocelular primario. Estudios de pacientes con cáncer de hígado en África y China han demostrado que una mutación en el gen supresor de tumores p53 en el codón 249 se asocia con una transversión G-a-T (23, 122). Mecánicamente, se sabe que el epóxido de aflatoxina reactivo se une a la N 7 posición de guanines. Por otra parte, la aflatoxina B1 aductos -DNA pueden resultar en GC para transversiones TA. La mutación específica en el codón 249 del gen p53 ha sido llamado el primer ejemplo de un biomarcador "-carcinógeno específico" que permanece fija en el tejido tumoral (69).
También hay evidencia considerable que asocia la aflatoxina con neoplasias en los tejidos extrahepáticos, en particular los pulmones. Por ejemplo, un estudio epidemiológico anticipada de los trabajadores de procesamiento de maní holandeses expuestos al polvo contaminado con aflatoxina B 1 mostró una correlación entre ambos cáncer respiratorio y cáncer total en el grupo expuesto en comparación con las cohortes de no expuestos (103).Se ha reportado evidencia anecdótica y circunstancial de la exposición a las aflatoxinas transmitida por el aire que conduce al cáncer. Deger (59) llegó a la conclusión de que el polvo de los raspados de placas cromatográficas de aflatoxina análisis contribuyó a causar el cáncer en dos adultos jóvenes. La aflatoxina es un carcinógeno pulmonar en animales de experimentación. Los efectos no hepáticas de aflatoxina B 1 han sido resumidos por Coulombe(52).
Para recapitular, no hay ningún otro producto natural para el que los datos sobre carcinogenicidad en seres humanos son tan convincentes. La Agencia Internacional para la Investigación sobre el Cáncer clasificó la aflatoxina B 1 como carcinógeno del grupo I (127).
En los países desarrollados, cantidades suficientes de alimentos combinados con las regulaciones que controlan los niveles de aflatoxinas en estos alimentos protegen las poblaciones humanas de significativa la ingestión de aflatoxinas. Sin embargo, en los países donde las poblaciones se enfrentan hambre o donde las regulaciones son o no cumplir o no existe, pueden ocurrir ingestión habitual de aflatoxina (51). A nivel mundial, las tasas de incidencia de cáncer de hígado son de 2 a 10 veces mayor en los países en desarrollo que en los países desarrollados (112).Por desgracia, la limitación estricta de los alimentos contaminados con aflatoxinas no siempre es una opción. Un informe conjunto de conferencias Programa Ambiental Organización para la Agricultura y la Alimentación / Organización Mundial de la Salud / Naciones Unidas declaró que "en los países en desarrollo, donde los suministros de alimentos ya están limitados, medida legal drástica puede conducir a la falta de alimentos y de los precios excesivos. Hay que recordar que las personas que viven en estos países no pueden ejercer la opción de morir de hambre hoy para vivir una mejor vida mañana "(citado en Henry et al. [112]).
Ha habido un considerable trabajo fundamental sobre las aflatoxinas, sobre todo en su biosíntesis y la biología molecular. El primer paso estable en la ruta biosintética es la producción de ácido norsolorinic, un precursor de antraquinona, por una policétido sintasa de tipo II. Una elaborada serie de por lo menos 15 pasos sintasa post-poliquétido sigue, dando una serie de metabolitos cada vez toxigénicas (12, 48, 114, 192, 256, 257).Esterigmatocistina, una toxina dihidrofurano relacionada, es un metabolito tarde en la ruta de aflatoxina y también se produce como un producto de biosíntesis final por un número de especies tales como Aspergillus versicolor yAspergillus nidulans. Esterigmatocistina es a la vez mutagénico y tumorigénico pero es menos potente que la aflatoxina (14). Análisis de la genética molecular de la biosíntesis de esterigmatocistina en la especie genéticamente tratables Aspergillus nidulans ha proporcionado un sistema modelo útil. Los genes para la agrupación de genes esterigmatocistina de Aspergillus nidulans se han clonado y secuenciado (25). Genes cognados para enzimas de la ruta de aflatoxina de Aspergillus flavus y Aspergillus parasiticus muestran una alta similitud de secuencia con los genes de la vía esterigmatocistina (192, 288, 289). La organización de los genes en el Aspergillus flavus, Aspergillus nidulans y Aspergillus parasiticus vía esterigmatocistina-aflatoxina ha sido comparado por Cary et al. (34) y Hicks et al. (114).
Por último, cabe mencionar que el Aspergillus oryzae y Aspergillus sojae, las especies que se utilizan ampliamente en las fermentaciones de alimentos de Asia, como la salsa de soja, miso, y el sake, están estrechamente relacionados con las especies aflatoxigénicos Aspergillus flavus y Aspergillus parasiticus. Aunque nunca se han mostrado estos hongos de alimentos para producir aflatoxinas (276), que contienen homólogos de varios genes ruta de biosíntesis de la aflatoxina (140). Las eliminaciones y otros defectos genéticos han llevado a silenciar de la vía de aflatoxinas en tanto Aspergillus oryzae y Aspergillus sojae (254, 274).
Citrinina
Citrinina (Fig. (Figura 2) 2) fue aislado por primera vez de Penicillium citrinum antes de la Segunda Guerra Mundial(113); posteriormente, se identificó en más de una docena de especies de Penicillium y varias especies deAspergillus (por ejemplo, Aspergillus terreus y Aspergillus niveus), incluyendo ciertas cepas de Penicillium camemberti (usado para producir queso) y Aspergillus oryzae (utilizado para producir sake, miso, y salsa de soja) (158). Más recientemente, citrinin también ha sido aislado de Monascus ruber y Monascus purpureus,especies industriales utilizados para producir pigmentos rojos (21).
Citrinina se ha asociado con la enfermedad de arroz amarillo en Japón (222). También se ha implicado como un contribuyente a la nefropatía porcino. Citrinina actúa como un nefrotoxina en todas las especies animales ensayadas, pero su toxicidad aguda varía en diferentes especies (33). La dosis letal 50% para los patos es 57 mg / kg; para los pollos es 95 mg / kg; y para los conejos es 134 mg / kg (100). Citrinina puede actuar sinérgicamente con la ocratoxina A para deprimir la síntesis de ARN en los riñones murinos (223). Para una revisión de la literatura temprana, ver Krogh (142).
Trigo, avena, centeno, maíz, cebada, y arroz han sido reportados para contener citrinin (2). Con los inmunoensayos, se detectó citrinin en ciertos alimentos vegetarianos de colores con Monascus pigmentos (39).Citrinina también se ha encontrado en embutidos fermentados naturalmente de Italia (4). Aunque citrinin se asocia regularmente con los alimentos humanos, su importancia para la salud humana es desconocido.
Los alcaloides del cornezuelo de centeno
Los alcaloides del cornezuelo del centeno se encuentran entre los más fascinantes de los metabolitos de hongos.Se clasifican como alcaloides de indol y se derivan de un sistema de anillo tetracíclico ergolina. Lisérgico ácido, una estructura común a todos los alcaloides del cornezuelo de centeno, fue aislado por primera vez en 1934. Los clavines tienen ergolina como una estructura básica, pero carecen de componentes peptídicos; los alcaloides del ácido lisérgico incluyen ergotamina y amida de ácido lisérgico (ergine) (11). La estructura de la ergotamina se muestra en la Fig. Fig.33.
Estos compuestos se producen como un cóctel tóxico de alcaloides en el esclerocios de especies de Claviceps, que son patógenos comunes de diversas especies de gramíneas. La ingestión de estos esclerocios, o ergots, se ha asociado con enfermedades desde la antigüedad. Una tableta asiria fechada en 600 aC, en referencia a un "pústula nociva en el oído del grano," se cree que es una referencia temprana a cornezuelo (120). La enfermedad humana adquirida por el consumo de cereales infectados con esclerocios del cornezuelo de centeno, por lo general en forma de pan hecho de harina contaminada, se llama ergotismo o fuego de San Antonio. Dos formas de ergotismo son generalmente reconocidos, gangrena y convulsiva. La forma gangrenosa afecta el suministro de sangre a las extremidades, mientras que el ergotismo convulsivo afecta el sistema nervioso central (11).
Ergotismo humano era común en Europa en la Edad Media. Por ejemplo, una obra en tres volúmenes tituladaManual de Patología Geográfica e Histórica publicado en Londres en agosto de Hirch entre 1883 y 1886 registró 132 epidemias de ergotismo europea entre los siglos 18 (6 y 98). Matossian (170) ha sugerido que el "lento fiebre nerviosa" descrito por el siglo 18 el médico Inglés Jon Huxham puede ser otro ejemplo de ergotismo humano. Slow fiebre nerviosa por lo general se produjo en el verano y otoño después de un invierno severo;Huxham sospecha "mala comida" como la fuente de los problemas. Matossian (171) también se ha postulado que los alcaloides del ergot pueden haber tenido una fuerte influencia en las tendencias de fertilidad en Inglaterra y otros países europeos durante los siglos 17 y 18.
Los métodos modernos de limpieza del grano casi han eliminado ergotismo como una enfermedad humana. Sin embargo, el envenenamiento por cornezuelo supuestamente se produjo en la localidad francesa de Pont-Saint-Esprit en 1951 y fue objeto de un tratamiento libro completo, El Día de Fuego de San Antonio (85). Ergotismo sigue siendo un problema veterinario importante. Los principales animales en riesgo son vacas, ovejas, cerdos y pollos. Los síntomas clínicos de ergotismo en animales incluyen la gangrena, el aborto, convulsiones, supresión de la lactancia, hipersensibilidad, y ataxia (154).
A veces la línea entre la toxina y de drogas se define con el cambio de un punto decimal o un cambio en un resto químico pequeña. Los alcaloides del cornezuelo de centeno son un ejemplo de ello. Sus acciones miríada han participado durante mucho tiempo el interés de los médicos y farmacólogos. Varios alcaloides del cornezuelo del centeno inducen contracciones musculares lisas. Durante siglos se había observado que pasta en hierba infectado con el cornezuelo causó el aborto en los animales de granja embarazadas, por lo que no es sorprendente que las parteras y otros adoptaron cornezuelo de centeno como la medicina popular, usándolo como tanto abortivo y un medicamento para acelerar las contracciones uterinas para las mujeres en trabajo de parto (213). Durante el siglo 20, la dietilamida del ácido lisérgico famosa alucinógenos (LSD) fue descubierto como resultado de la investigación con alcaloides del ergot realizadas en los Laboratorios Sandoz en Basilea, Suiza. Un químico llamado Hofmann combina diferentes aminas en enlace peptídico con ácido lisérgico para producir ergobasina (también llamado ergometrina y ergonovina), la primera alcaloide del ergot semisintético. Luego, mediante la variación de la componente de alcohol amino, obtuvo Methergine, un compuesto prescrito ampliamente durante décadas para controlar la hemorragia después del parto. Hofmann continuó para sintetizar nuevos derivados del ácido lisérgico;la sustancia 25 en su serie fue d dietilamida del ácido -lysergic (LSD-25). En 1943, después de ingerir accidentalmente alguno de los compuestos, descubrió las propiedades alucinógenas de este derivado semisintético(120). Durante un tiempo, Sandoz comercializa LSD a los psiquiatras con la marca Delysid. Fue utilizado sin éxito para tratar la esquizofrenia. En un capítulo extraño de la historia americana, la Agencia Central de Inteligencia, bajo el nombre código de MK-ULTRA, usa el LSD como un suero de la verdad para interrogar a sospechosos de ser comunistas (262). Más recientemente, ergotamina pura se ha usado para el tratamiento de dolores de cabeza de migraña. Otros derivados del cornezuelo de centeno se utilizan como inhibidores de prolactina, en el tratamiento del Parkinsonismo, y en casos de insuficiencia cerebrovascular (11). La administración terapéutica de los alcaloides del ergot puede causar casos esporádicos de ergotismo humana (30).
Por último, se ha planteado la hipótesis de que la brujería de Salem asunto pudo haber sido una forma de ergotismo convulsivo relacionado con el consumo de centeno infectado con Claviceps esclerocios (32, 169).Aunque algunos historiadores disputan esta hipótesis (242), los datos epidemiológicos y clínicos son muy provocativa (11). Robin Cook, el autor de una serie de best-sellers, utiliza la hipótesis de Salem-cornezuelo como la base para una novela en la que un joven médico aísla Claviceps esporas de un húmedo sótano de Nueva Inglaterra, los cultivos del hongo, y luego descubre un nuevo alcaloide con la mente - y las propiedades que mejoran la energía. Siguiendo el ejemplo de la Agencia Central de Inteligencia, que nombra a su droga Ultra y funda una compañía de biotecnología con el fin de obtener beneficios de los aspirantes a "molécula de mil millones de dólares." Al final se descubre que el alcaloide de ficción euforia que inducen tiene efectos secundarios horribles(50). La novela de Cook es nuestro ejemplo favorito de micotoxinas en la cultura popular.
Las fumonisinas
Las fumonisinas fueron descritos por primera vez y se caracterizaron en 1988 (17, 87). El miembro más producido en abundancia de la familia es la fumonisina B 1 (Fig. (Figura 4).4). Se cree que ser sintetizado por condensación del aminoácido alanina en un precursor derivado de acetato (250). Las fumonisinas son producidos por un número de Fusarium especies, en particular Fusarium verticillioides (antes Fusarium moniliforme = Gibberellafujikuroi), Fusarium proliferatum, y Fusarium nygamai, así como Alternaria alternata f. sp. lycopersici (164,210). Estos hongos son taxonómicamente difícil, con una nomenclatura compleja y cambiante que ha dejado perplejos a muchos nonmycologists (y algunos micólogos, también) (151, 165). Las principales especies de importancia económica es Fusarium verticillioides, que crece como un endófito de maíz en ambos tejidos vegetativos y reproductivos, a menudo sin causar síntomas de la enfermedad en la planta. Sin embargo, cuando las condiciones meteorológicas, daños por insectos, y el hongo y planta de genotipo apropiado están presentes, puede causar plántulas tizón, pudrición del tallo, y la pudrición de la mazorca (185). Fusarium verticillioides está presente en prácticamente todas las muestras de maíz (167, 164). La mayoría de las cepas no producen la toxina, por lo que la presencia del hongo no significa necesariamente que las fumonisinas también está presente (203).Aunque es fitotóxico, fumonisina B 1 no es necesaria para la patogénesis de la planta (60, 160).
Las fumonisinas afectan a los animales de diferentes maneras por interferir con el metabolismo de esfingolípidos(68, 161, 175, 273). Causan leucoencefalomalacia (agujero en el síndrome de la cabeza) en equinos (163) y conejos (27); edema pulmonar y hidrotórax en cerdos (101); y efectos hepatotóxicos y carcinogénicos (87, 88,89) y la apoptosis en el hígado de ratas (204). En los seres humanos, hay una probable vínculo con cáncer de esófago (252). La ocurrencia de fumonisinas B 1 se correlaciona con la aparición de una mayor incidencia de cáncer de esófago en regiones de Transkei (Sudáfrica), China y el noreste de Italia (195). Se ha aislado en niveles altos en harina de maíz y sémola de maíz, entre ellos siete muestras de un supermercado en Charleston, Carolina del Sur, una ciudad que tiene la mayor incidencia de cáncer de esófago entre los afroamericanos en los Estados Unidos (252). Varias otras micotoxinas, parámetros nutricionales, y otros factores también han sido implicados en la etiología del cáncer de esófago humano; ver Beardall y Miller (7) para una discusión excelente de la forma en que se sospecha múltiples factores etiológicos para interactuar.
Un posible caso de exposición aguda a la fumonisina B 1 involucró 27 aldeas en la India, donde el consumo de pan sin levadura hecha de sorgo o el maíz mohoso causó transitoria dolor abdominal, borborigmos y diarrea.Todos los afectados recuperaron plenamente (18). Por último, las fumonisinas pueden causar defectos del tubo neural en animales de experimentación y por tanto también puede tener un papel en los casos humanos. Se ha planteado la hipótesis de que un grupo de casos de anencefalia y la espina bífida, en el sur de Texas pudo haber estado relacionado con fumonisinas en productos de maíz (107, 108, 181). La Agencia Internacional para la Investigación sobre el Cáncer ha evaluado el riesgo de cáncer de fumonisinas a los seres humanos y los clasificados como grupo 2B (probable cancerígeno) (210).
A diferencia de micotoxinas más conocidas, que son solubles en disolventes orgánicos, fumonisinas son hidrófilas.Esto hace que sean difíciles de estudiar. Por lo general, se extraen en metanol acuoso o acetonitrilo acuoso (20).Cromatografía líquida de alto rendimiento con detección fluorescente es el método más ampliamente utilizado analítica (202). La historia fumonisina plantea el espectro que puede haber muchos otros productos ocultas pero tóxicos del metabolismo de hongos que aún no han sido descubiertas debido a su naturaleza hidrofílica.
Ocratoxina
La ocratoxina A (Fig. (Figura 5) 5) fue descubierto como un metabolito del Aspergillus ochraceus en 1965 durante una gran pantalla de metabolitos fúngicos que fue diseñado específicamente para identificar nuevas micotoxinas (266).Poco después, se aisló de una muestra de maíz comercial en los Estados Unidos (234) y reconocido como un potente nefrotoxina. Los miembros de la familia ocratoxina se han encontrado como metabolitos de muchas especies diferentes de Aspergillus, incluyendo alliaceus Aspergillus, Aspergillus auricomus, Aspergilluscarbonarius, Aspergillus glaucus, Aspergillus melleus, y Aspergillus niger (1, 6, 46). Debido a Aspergillus niger se utiliza ampliamente en la producción de enzimas y ácido cítrico para el consumo humano, es importante asegurarse de que las cepas industriales son no productores (105, 255). Aunque algunos reportes iniciales implicados varios Penicillium especies, ahora se pensaba que verrucosum Penicillium, un contaminante común de la cebada, es el único productor de ocratoxina confirmada en este género (41, 199). Sin embargo, muchos de los comentarios de micotoxinas reiteran listas de especies erróneas.
Al igual que con otras micotoxinas, el sustrato sobre el que crecen los moldes, así como el nivel de humedad, la temperatura, y la presencia de microflora competitivos interactúan para influir en el nivel de toxina producida. La ocratoxina A se ha encontrado en cebada, avena, centeno, trigo, granos de café, y otros productos vegetales, con la cebada que tiene una particularmente alta probabilidad de contaminación. También hay preocupación de que ocratoxina pueden estar presentes en determinados vinos, especialmente los procedentes de las uvas contaminadas con Aspergillus carbonarius (166, 200, 269).
De los Aspergillus toxinas, solamente ocratoxina es potencialmente tan importante como las aflatoxinas. El riñón es el principal órgano afectado. Ocratoxina A es una nefrotoxina a todas las especies animales estudiados hasta la fecha y es más probable tóxico para los humanos, que tienen la vida media más larga para su eliminación de cualquiera de las especies examinadas (54). Además de ser un nefrotoxina, estudios en animales indican que la ocratoxina A es una toxina hepática, un supresor inmunológico, un potente teratógeno, y un carcinógeno (7, 146).La ocratoxina A perturba la fisiología celular de múltiples maneras, pero parece que los efectos primarios están asociados con las enzimas implicadas en el metabolismo de la fenilalanina, en su mayoría mediante la inhibición de la enzima implicada en la síntesis del complejo de fenilalanina-tRNA (28, 166). Además, se inhibe la producción de ATP mitocondrial (174) y estimula la peroxidación lipídica (207).
La ocratoxina se ha detectado en sangre y otros tejidos animales y en la leche, incluyendo la leche humana (166).Se encuentra con frecuencia en la carne de cerdo destinada al consumo humano (80). Ocratoxina se cree que es responsable de una nefropatía porcina que se ha estudiado intensamente en los países escandinavos. La enfermedad es endémica en Dinamarca, donde están altamente correlacionados tasas de nefropatía porcina y la contaminación de ocratoxina en la alimentación de cerdos (143). Además, la ocratoxina se asocia con la enfermedad y la muerte en aves de corral (29, 99).
Se ha especulado que ocratoxinas están involucrados en una enfermedad humana llamada nefropatía endémica de los Balcanes (123, 143). Esta condición es una nefritis crónica progresiva que se produce en las poblaciones que viven en las zonas que bordean el río Danubio en algunas partes de Rumanía, Bulgaria y la antigua Yugoslavia. En un estudio de Bulgaria, la contaminación de ocratoxina de alimentos y la presencia de ocratoxina en el suero humano fueron más comunes en las familias con nefropatía de los Balcanes y del tracto urinario tumores endémicas que en las familias no afectadas (35). Además de la intoxicación por la ocratoxina, esta curiosa enfermedad se ha atribuido a factores genéticos, metales pesados, y los posibles agentes infecciosos ocultos. El consenso actual es que la nefropatía endémica de los Balcanes es de etiología desconocida, pero hay muchas opiniones de micotoxinas lista, sin advertencia, como una ocratoxicosis.
También se ha planteado la hipótesis de que el gen para la fenilcetonuria podría ocurrir en frecuencia relativamente alta debido a una ventaja heterocigotos contra el envenenamiento por ocratoxina (284) y que la ocratoxina podría ser un factor de riesgo para el cáncer testicular (226).
¿Qué tan común es la exposición humana a la ocratoxina? Estudios realizados en Canadá, Suecia, Alemania Occidental, y Yugoslavia detectaron ocratoxina en la sangre humana y suero (146). Los análisis de orina de los niños en Sierra Leona detectan tanto la ocratoxina y aflatoxina lo largo del año (135).
Varias evaluaciones de riesgo detallados se han realizado para la ocratoxina A (146). Teniendo en cuenta la exposición humana conocida y la abundancia de datos toxicológicos de estudios en animales, el Comité Científico de la Unión Europea ha recomendado que los niveles de ocratoxina A se reduce por debajo de 5 ng / kg de peso corporal por día (251). Además, varios países europeos han propuesto reglamentos individuales, con concentraciones máximas toleradas varían mucho de país a país (131, 268). La Agencia Internacional para la Investigación sobre el Cáncer ha clasificado ocratoxina como un posible carcinógeno humano (categoría 2B) (7).
En conclusión, sería prudente que la comunidad médica a prestar más atención a la posibilidad de toxicidad ocratoxina en pacientes con síntomas de la patología renal (54). Aunque el papel de la ocratoxina A en la enfermedad humana sigue siendo especulativa, su nefrotoxicidad aguda, acciones inmunosupresoras, y los efectos teratogénicos en modelos animales, junto con su capacidad para ser llevadas a través de la cadena alimentaria, el mérito preocupación.
La patulina
La patulina, 4-hidroxi-4H-furo [3,2c] piran-2 (6H) -ona, se produce por muchos moldes diferentes, pero se aisló primero como un principio activo antimicrobiano durante la década de 1940 de Penicillium patulum (más tarde llamado Penicillium urticae, ahora Penicillium griseofulvum). El mismo metabolito también se aisló de otras especies y dado los nombres clavacin, claviformin, expansina, mycoin c, y penicidin (45). La estructura química se muestra en la Fig. Fig.6.6. Un número de los primeros estudios se dirigieron hacia el aprovechamiento de su actividad antibiótica. Por ejemplo, se ensayó tanto como la nariz y la garganta para el tratamiento de pulverización el resfriado común y como un ungüento para el tratamiento de las infecciones fúngicas de la piel (44, 45). Sin embargo, durante los años 1950 y 1960, se hizo evidente que, además de su antibacteriano, antiviral, y la actividad antiprotozoario, patulina era tóxico para las plantas y los animales, lo que impide su uso clínico como un antibiótico. Durante la década de 1960, la patulina fue reclasificado como una micotoxina.
Hoy en día, Penicillium expansum, el moho azul que causa la pudrición blanda de manzanas, peras, cerezas y otras frutas, es reconocido como uno de los delincuentes más comunes en la contaminación por patulina. La patulina se encuentra regularmente en el zumo de manzana sin fermentar, a pesar de que no sobrevive la fermentación en productos de sidra (260). La patulina es tóxico en altas concentraciones en el laboratorio, pero la evidencia para el envenenamiento natural es indirecta y no concluyentes. Sin embargo, el Comité de Expertos de la Organización para la Agricultura y la Alimentación Organización Mundial de la Salud conjunta sobre Aditivos Alimentarios ha establecido una ingesta diaria tolerable máxima provisional para la patulina de 0,4 mg / kg de peso corporal por día (260).
La patulina también ha jugado un papel importante en el estudio de la bioquímica clásica de la biosíntesis de policétidos. El primer extracto celular por unos hongos policétido sintasa implicados estudios sobre una sintasa de ácido 6-metilsalicílico partir de las especies a continuación, llamados Penicillium urticae (ahora Penicilliumgriseofulvum); ver Bentley y Bennett (13) para una revisión.
Tricotecenos
Los tricotecenos constituyen una familia de más de sesenta metabolitos sesquiterpenoides producidas por un número de géneros de hongos, incluyendo Fusarium, Myrothecium, Phomopsis, Stachybotrys, Trichoderma,Trichothecium, y otros (49, 227, 261). El término tricotecenos se deriva de trichothecin, que era el uno de los primeros miembros de la familia identificado. Todos los tricotecenos contienen un esqueleto común 12,13-epoxytrichothene y un enlace olefínico con varias sustituciones de cadena lateral. Se encuentran comúnmente como alimentos y piensos contaminantes y el consumo de estas micotoxinas pueden causar hemorragia digestivo y vómitos; contacto directo causa dermatitis (8, 133, 165).
Los tricotecenos se clasifican como macrocíclica o nonmacrocyclic, dependiendo de la presencia de un éster macrocíclico o un puente éter-éster entre C-4 y C-15 (40). Los tricotecenos nonmacrocylic a su vez se pueden subdividir en dos grupos: el tipo A, que tienen un hidrógeno o cadena lateral de tipo éster en la posición C-8, e incluyen toxina T-2 (Fig. (Figura 7),7), neosolaniol y diacetoxiscirpenol, mientras que el grupo de tipo B contiene una cetona e incluyen-x fusarenon, nivalenol, y deoxinivalenol (Fig. (Figura 8).8). Fusarium es el principal género implicado en la producción de los tricotecenos nonmacrocylic. Muchos miembros de este género son patógenos de plantas significativas; su taxonomía complicado ya se ha mencionado (165).
Los tricotecenos son inhibidores muy potentes de la síntesis de proteínas eucariotas; tricotecenos diferentes interfieren con la iniciación, elongación y terminación de las etapas. Trichodermin fue la primera tricoteceno se muestra para inhibir la actividad peptidil transferasa (244, 275). Posteriormente, parecería que mientras que todos los tricotecenos inhiben la peptidil transferasa mediante la unión al mismo sitio de unión al ribosoma-(79), ejercen diferentes efectos que pueden correlacionarse con diferentes grupos funcionales. El grupo 12,13-epóxido es esencial para la inhibición de la síntesis de proteínas; la reducción del doble enlace 9,10 reduce la toxicidad (173).
Hay una larga historia de granos con moho "intoxicaciones" en Japón, donde la enfermedad en los seres humanos y los animales de granja se ha atribuido a Fusarium micotoxicosis. Fusarium graminearum (teleomorfoGibberella zeae), que se encuentra regularmente en la cebada, la avena, el centeno y el trigo, es considerado el patógeno de la planta más importante en Japón y se cree que es la causa de la enfermedad rojo molde (Akakabi toxicosis) (227, 261). Al igual que con todas las micotoxinas, dependiendo de las condiciones climáticas, el crecimiento de los hongos productores de tricotecenos y posterior producción de toxinas varían considerablemente de un año a otro y de un lugar a otro (42).
Diacetoxiscirpenol, deoxinivalenol, y T-2 son el mejor estudiado de los tricotecenos producidas por Fusariumespecie. Deoxinivalenol es una de las micotoxinas más comunes que se encuentran en los granos. Cuando se ingiere en dosis altas por los animales de agricultura, provoca náuseas, vómitos y diarrea; en dosis más bajas, cerdos y otros animales de granja exhibir la pérdida de peso y la negativa de los alimentos (218). Por esta razón, a veces se llama deoxinivalenol vomitoxina o factor de rechazo a la comida. Aunque menos tóxico que muchos otros tricotecenos principales, es el más prevalente y se encuentra comúnmente en la cebada, maíz, centeno, semillas de cártamo, trigo y alimentos mixtos (178).
Los síntomas producidos por diversos tricotecenos incluyen efectos en casi todos los sistemas principales del cuerpo de los vertebrados; muchos de estos efectos se deben a procesos secundarios que se inician por mecanismos metabólicos a menudo mal entendidos relacionados con la inhibición de la síntesis de proteínas. Un valiente intento de recopilar e interpretar los datos para diferentes tricotecenos, estudiado en diferentes organismos, administrarse por vías diferentes, en diferentes dosis, a intervalos diferentes, está dada por Beasley(8). De los tricotecenos de origen natural, T-2 y diacetoxiscirpenol parece ser el más potente en estudios con animales. Además de su actividad citotóxica, tienen un efecto inmunosupresor que se traduce en disminución de la resistencia a los microbios infecciosos (196, 218). Provocan una amplia gama de gastrointestinal, dermatológica, y síntomas neurológicos; ver Trenholm et al. (258) para un resumen de la dosis letal 50% y otros efectos en una amplia gama de animales de experimentación y agrícolas.
Se ha planteado la hipótesis de que T-2 y diacetoxiscirpenol están asociados con una enfermedad humana llamada aleucia tóxica alimentaria. Los síntomas de la enfermedad incluyen inflamación de la piel, vómitos y daño a los tejidos hematopoyéticos. La fase aguda se acompaña de necrosis en la cavidad oral, el sangrado de la nariz, la boca y la vagina, y los trastornos del sistema nervioso central. Es posible que aleucia tóxica alimentaria a veces puede haber sido mal diagnosticados como la difteria o el escorbuto (171). La literatura soviética contiene muchos informes de brotes de enfermedades asociadas con el consumo de granos con moho, algunos que datan del siglo 19. Aleucia tóxica alimentaria afectó a una gran población en el distrito de Orenburg de la antigua Unión Soviética durante la Segunda Guerra Mundial. Los enfermos habían comido grano hibernado colonizados consporotrichioides Fusarium y Fusarium poae (132, 155).
El trabajo sobre aleucia tóxica alimentaria se ha revisado en detalle por Joffe (133) y por Beadall y Miller (7). Del mismo modo, Matossian (171) analizó los patrones de tiempo y la mortalidad a partir de datos rusos de 1861-1913 y llegó a la conclusión de que las bajas temperaturas de abril (tomados como un predictor de la toxina T-2 en el grano hibernado y almacenados) fueron predictivos de aumento de la mortalidad en el verano siguiente. Se ha señalado que la hipótesis de una conexión aleucia-tricoteceno tóxica alimentaria se vería reforzada si toxina T-2 se detectaron en realidad en muestras de grano hibernado asociados con brotes alimentarios aleucia tóxicos (165)Ha habido poco estudio reciente de digestivo tóxico aleucia, pero la mención de la enfermedad es un accesorio de comentarios de micotoxinas que hacen hincapié en la salud humana. Se necesita más investigación.
Los tricotecenos macrocíclicos se producen en gran medida por Myrothecium, Stachybotrys, y Trichotheciumespecie. Glutinosin, una mezcla de los tricotecenos macrocíclicos verrucarina A y B, se identificó originalmente como un agente antimicrobiano (96). Recientemente, los tricotecenos producidos por Stachybotrys atra(Stachybotrys chartarum) han recibido la mayor atención. Ellos incluyen satratoxins (Fig. (Fig.9), 9), roridins, verrucarinas y atranones (116).
Stachybotryotoxicosis fue descrito por primera vez como una enfermedad equina de la alta mortalidad asociada con la paja y el heno mohoso. Gran parte de los primeros trabajos sobre Stachybotrys toxinas se publicó en la literatura rusa, se centró en los caballos, y ha sido bien resumida por Forgacs (83). Hasta hace poco, stachybotryotoxicosis humana era considerada una enfermedad profesional rara limitado en gran medida a los trabajadores agrícolas que se ocupan de heno mohoso (117). Sin embargo, se ha hecho evidente queStachybotrys crece bien en todo tipo de materiales de construcción húmedos con alto contenido de celulosa, por ejemplo, la junta dañados por el agua de yeso, azulejos de techo, tableros de fibra de madera, y conductos de aire acondicionado, incluso polvo-revestido (55, 188 , 189). La presencia de Stachybotrys se ha asociado con la hemorragia pulmonar en lactantes (36, 77). Aunque moho tóxico fue encontrado en los hogares de los niños con hemorragia pulmonar, una relación de causa y efecto ha sido difícil de probar (86, 134). Sin embargo, este incidente y algunos otros casos de moldes altamente publicitadas parecen haber precipitado una serie de demandas multimillonarias de abogados contra los contratistas, promotores inmobiliarios y empresas de seguros, así como una gran cantidad de aprehensión pública sobre "hongos tóxicos." Ver la sección sobre el síndrome del edificio enfermo a continuación para más información sobre este aspecto de micotoxicología.
Se sugirió que la décima plaga visitado en Egipto era un Stachybotrys infestación, pero ya que el grano plaga infectado, no hay, es más probable que Aspergillus o Penicillium fue el culpable (224).
Muchos de los genes implicados en la biosíntesis de tricoteceno en sporotrichioides Fusarium y enmyrothecium roridum se han clonado y secuenciado (34, 61, 206), y también hay un considerable progreso en la comprensión de la regulación de la agrupación de genes tricoteceno (253). Los homólogos de estos genes de la vía tricotecenos también se han reportado para Fusarium graminearum (24).
Zearalenona
La zearalenona (6- [10-hidroxi-6-oxo- trans -1-undecenilo] -B-lactona del ácido resorcíclico), un metabolito secundario de Fusarium graminearum (teleomorfo Gibberella zeae fue dada) el nombre trivial zearalenona como una combinación de G. zeae, lactona del ácido resorcílico, -eno (por la presencia de la C-1 'a C-2 doble enlace), y ona, para la C-6' cetona (263). Casi al mismo tiempo, aisló un segundo grupo, cristalizó, y estudió las propiedades metabólicas del mismo compuesto y la llamó F-2 (38, 180). Gran parte de la literatura temprana utiliza zearalenona y F-2 como sinónimos; la familia de los análogos se conocen como zearalenones y F-2 toxinas, respectivamente. La estructura de la zearalenona se da en la Fig..Fig.1010. Tal vez debido a que el trabajo original sobre estos macrólidos hongos coincidió con el descubrimiento de las aflatoxinas, capítulos sobre la zearalenona han convertido en uno de los fijos en las monografías sobre las micotoxinas (véase, por ejemplo, Mirocha y Christensen [179] y Betina [15]). Sin embargo, la palabra toxina es casi seguro que un término equivocado porque la zearalenona, mientras biológicamente potente, no es tóxica; más bien, que se asemeja suficientemente 17β-estradiol, la principal hormona producida por el ovario humano, para permitir que se unen a los receptores de estrógeno en las células diana de mamífero (147) zearalenona es mejor clasificado como un estrógeno no esteroideo o mycoestrogen. A veces se llama un fitoestrógeno. Para las relaciones estructura-actividad de la zearalenona y sus análogos, véase Hurd (124) y Shier (233).
Los zearalenones se biosintetizan través de una vía de policétidos por Fusarium graminearum, Fusariumculmorum, Fusarium equiseti, y Fusarium crookwellense. Todas estas especies son contaminantes habituales de los cultivos de cereales en todo el mundo (97). Una asociación entre el consumo de granos con moho y hiperestrogenismo en cerdos se ha observado desde la década de 1920; obra moderna muestra que las concentraciones dietéticas de zearalenona precio tan bajo como 1.0 ppm pueden provocar síndromes hiperestrogénico en cerdos; Las concentraciones más altas pueden conducir a la concepción interrumpido, aborto, y otros problemas (148). Los problemas reproductivos también se han observado en ganado vacuno y ovino (73).
La forma reducida de la zearalenona, zearalenol, se ha incrementado la actividad estrogénica. Una formulación comercial sintético llamado zeranol (Ralgro) ha sido comercializado con éxito para su uso como un agente anabólico tanto para ovejas y ganado vacuno (53, 119). En 1989, el zeranol fue prohibida por la Unión Europea, pero todavía se utiliza en otras partes del mundo (97). Zearalenona también se ha utilizado para el tratamiento de los síntomas climatéricos en mujeres (264), y ambos zearelanol y la zearalenona ha sido patentado como anticonceptivos orales (115). Se ha afirmado que la alta frecuencia de la menarquia temprana en Puerto Rico podría ser debido a los compuestos zearalenona y afines en la dieta humana (225); Sin embargo, los estudios realizados por la Administración de Alimentos y Medicamentos no apoyan esta hipótesis (147).
Recientemente, los alteradores endocrinos (hormonales) han recibido mucha atención del público y se cree ampliamente para reducir la fertilidad masculina en las poblaciones humanas y la vida silvestre (106), pero no está claro hasta qué punto los zearalenones contribuyen a la carga ambiental total de xenoestrógenos (233) . A veces, los disruptores hormonales se etiquetan los tóxicos ambientales, enturbiar aún más la distinción entre un compuesto que puede causar la muerte (toxina) y un compuesto que tiene otras actividades farmacológicas.
En resumen, la familia zearalenona de metabolitos ilustra algunas de las limitaciones del lenguaje científico. La potencia biológica de estos compuestos es alta, pero la toxicidad real es baja. La dosis letal 50% en ratas hembra es mayor que 10.000 mg / kg; en cobayas hembra es 5000 mg / kg (115), mientras que tan poco como un mu g / kg puede crear una respuesta uterogenic detectable en cerdos hembra. Por lo tanto, mycoestrogen es una rúbrica más apropiado que micotoxinas. Por otra parte, como los alcaloides del cornezuelo de centeno, en ciertas formulaciones algunos análogos de estos macrólidos pueden ser llamados medicamentos.
Extensas revisiones de los datos epidemiológicos canadienses y escandinavos han llegado a la conclusión de que el riesgo para las poblaciones humanas es mínimo. La ingesta recomendada de humano seguro zearalenona se estima en 0,05 g / kg de peso corporal por día (147). Niveles de zearalenona en los alimentos aún no están reguladas en cualquier lugar (97). Sin embargo, debido a su verdadera potencia biológica y la co-ocurrencia de la dieta regular con micotoxinas verdaderas como las fumonisinas y los tricotecenos, no sería prudente ignorar el potencial de zearalenona para causar efectos adversos a la salud.
Otros Micotoxinas y micotoxicosis Supuestos
Penicillium roqueforti y Penicillium camemberti (= Penicillium caseicola), especies utilizadas para la fabricación de quesos madurados con moho, producir un número de metabolitos tóxicos, incluyendo el ácido penicilina, roquefortine, isoflumigaclavines A y B, PR toxina, y ácido ciclopiazónico (228).
Varios micotoxinas provocan temblores como una respuesta neurológica en animales de granja; la mayoría de estos tremorgens fúngicas contienen un resto indol modificado y son producidas por ciertas especies deAspergillus, Penicillium, y Claviceps. Las micotoxinas Tremorgenic incluyen la penitrems, janthitrems, lolitrems, aflatrem, Paxillina, paspaline, paspalicina, paspalinine y paspalitrem A y B (247). Penicillium crustosum produce Penitrem A, un compuesto implicado en varios casos de intoxicación canina y un caso de humano temblores, vómitos y diarrea con sangre (53, 118).
Originalmente aislado de Penicillium cyclopium (ahora Penicillium aurantiogriseum), ácido ciclopiazónico es un ácido indol tetrámico. Esta micotoxina es un inhibidor específico de la ATPasa dependiente de calcio e induce alteraciones en el transporte de iones a través de membranas celulares (214). Es producido por muchas otras especies de Penicillium, así como varias especies de Aspergillus, incluyendo Aspergillus flavus. Cyclopiazonic ácido se aisló de una muestra de la comida de cacahuete que había sido implicado en la enfermedad de pavo X original y puede haber contribuido a la gravedad de ese aflatoxicosis temprano. Por otra parte, el consumo de mijo kodo que estaba muy contaminada con moldes y contenía niveles detectables de ácido ciclopiazónico produjo la intoxicación kuduo, caracterizado por vértigo y náuseas (209). Por último, algunas cepas dePenicillium camembertii que participan en la producción de queso gourmet producen ácido ciclopiazónico(201).
Se cree que las toxinas de arroz amarillo (citrinin, Citreoviridin, luteoskyrin, rugulosin, rubroskyrin y compuestos relacionados) haber exacerbado Shoshin-Kakke, una forma particularmente maligna de beriberi visto en Japón en el siglo 20 (222).
Un número de enfermedades raras y oscuras se han planteado la hipótesis de ser posibles micotoxicosis, a menudo en evidencia extremadamente pobre. Estos incluyen la enfermedad de Kashin-Beck en Rusia, enfermedad articular mselini y onylalai en África, artritis familiar endémica de Malnad en la India, encephalomeningocele frontoetmoidal en Myanmar, hemólisis sagú en Papua Nueva Guinea, y el envenenamiento de caña de azúcar se deterioró en China. Las descripciones de estas condiciones y su supuesta relación con la exposición a los hongos toxigénicos han sido admirablemente resumida por Beardall y Miller (7).
TEMAS ESPECIALES
Los dos aspectos de la investigación de micotoxinas que han recibido la mayor cobertura en el popular preocupación de prensa su posible uso como agentes de guerra química y su posible participación en una variedad de condiciones de enfermedad relacionados con el edificio. Muy breves introducciones a estos temas se dan aquí.
Bioterrorismo
Las micotoxinas pueden ser utilizados como agentes de guerra químicos (43). Hay considerable evidencia de que los científicos iraquíes desarrollaron aflatoxinas como parte de su programa de armas biológicas durante la década de 1980. Cepas toxigénicas de Aspergillus flavus y Aspergillus parasiticus se cultivaron y las aflatoxinas se extrajeron para producir más de 2.300 litros de toxina concentrada. La mayoría de este aflatoxina se utilizó para llenar las ojivas; el resto fue almacenado (248, 290). Las aflatoxinas parece una opción curiosa para la guerra química ya la inducción de cáncer de hígado es "apenas un golpe de nocaut en el campo de batalla" (249). Aun así, la repugnancia causada por el uso de armas químicas y biológicas es el tipo de respuesta emocional que los terroristas tratan de obtener. Por otra parte, si se utiliza contra los grupos étnicos como los kurdos, los resultados a largo plazo físicos y psicológicos podrían ser devastadoras. Por último, algunos expertos creen que la aflatoxina podría haber sido seleccionada simplemente porque era la toxina "mascota" de un científico iraquí influyente (249).
A diferencia de las aflatoxinas, tricotecenos pueden actuar inmediatamente después del contacto y la exposición a unos pocos miligramos de T-2 es potencialmente letal. En 1981, el entonces secretario de Estado Alexander Haig de Estados Unidos acusó a la Unión Soviética de atacar a la tribu Hmong en Laos y Kampuchea con un nuevo agente de guerra química misteriosa, violando así la Convención sobre Armas Biológicas de 1972. Los síntomas exhibidos por supuestas víctimas incluyen hemorragia interna, formación de ampollas en la piel, y otras respuestas clínicas que son causados por la exposición a los tricotecenos. Las muestras de hojas de Kampuchea fueron analizados por Chester Mirocha de la Universidad de Minnesota, quien encontró nivalenon, deoxynivalenon, y T-2. Además, Mirocha declaró que la cantidad y proporciones de las toxinas eran desconocidos en la naturaleza y que, sobre la base de informes en la literatura científica, estas micotoxinas no se producen de forma natural en el sudeste asiático. (Ahora sabemos que existen hongos tricotecenos productoras en el sudeste de Asia.) El agente de guerra química supuesta llegó a ser conocido como lluvia amarilla (168).
En un extraño giro de los acontecimientos, Matthew Meselson, de la Universidad de Harvard produjo evidencia convincente de que la lluvia amarilla podría tener una explicación natural benigna. Motas de material amarillo que se encuentran en el follaje y otras muestras de los agentes de guerra supuestos del sudeste de Asia se componen de polen de las plantas. Los granos de polen fueron el resultado de los llamados "vuelos de limpieza" (defecaciones masa) se redujo en un enjambre de abejas asiáticas silvestres (190). Aunque muchos funcionarios del gobierno trataron de despedir a la explicación de Meselson como un "gran alcaparra abeja," la hipótesis de polen fue ampliamente aceptada. Un editorial de John Maddox declaró, por ejemplo, que el trabajo de polen creado "un serio desafío para los que han sido el argumento de que las observaciones visuales de" lluvia amarilla "se pueden contar como evidencia del uso de armas químicas contra poblaciones asediadas" (referencia 156, p. 207). Como posteriormente bromeó de un micólogo, la teoría de polen de abeja "parece demasiado absurdo de no ser verdad" (referencia 182, p. 166).
En ese momento, varios resúmenes bien escritas y accesibles de la controversia lluvia amarilla apareció en la prensa popular (véase, por ejemplo, Pringle [205] y Whiteside [278]). Dos libros también se han publicado sobre el tema. La teoría de micotoxinas gobierno se promulgó en lluvia amarilla (229), mientras que la posición contraria se abordó en Los Rainmakers amarillas:? ¿Están las armas químicas que se utilizan en el sudeste de Asia(78). Aunque los métodos analíticos estaban en su infancia durante la controversia, que eran todavía lo suficientemente sensible como para detectar niveles bajos de contaminación tricoteceno ambiental. La investigación del gobierno destacó, si no otra cosa, que micotoxicosis naturales eran un peligro para la salud importante en el Sudeste de Asia (78).
Calidad del aire interior y síndrome Sick-Building
Asociado con sucios respiraderos y filtros de aire acondicionado, el polvo desprendido durante las renovaciones, y las secuelas del daño del agua a los interiores, los moldes en los ambientes interiores han sido implicados en las alergias desde hace muchos años. Los géneros más comunes de mohos de interiores son Alternaria, Aspergillus,Cladosporium, y Penicillium (57, 94, 176). Sin embargo, varios acontecimientos relativamente recientes han cambiado la forma en que la gente ve los ambientes interiores con moho y sus riesgos para la salud asociados. La primera se deriva de los cambios en prácticas modernas de construcción energéticamente eficientes. Muchos ocupantes de "apretados" nuevos edificios presentan efectos adversos para la salud que son aliviados cuando salen del edificio. La condición se ha dado en llamar el síndrome del edificio enfermo. Los síntomas más frecuentes son la irritación de los ojos y el tracto respiratorio, pero un gran número de otras quejas vagas También se han reportado, incluyendo dolor de cabeza y fatiga, irritación de la piel, reacción de hipersensibilidad no específica, y peculiar olor y sensaciones gustativas. Por definición estipulado, el síndrome del edificio enfermo designación significa que ningún factor etiológico específico puede ser identificado (75, 90, 191). Entre los agentes etiológicos sospechosos de síndrome del edificio enfermo son la mala ventilación, la oficina y los productos químicos de suministro de limpieza, y las diferentes formas de contaminación microbiana. Cuando se pueden identificar los factores causales (por ejemplo, como en la enfermedad o el amianto la contaminación del legionario), se supone que el término apropiado a ser la construcción relacionada con la enfermedad (90, 125, 220). Sin embargo, en la imaginación del público, síndrome del edificio enfermo es a menudo asociada con la presencia de hongos tóxicos, especialmente Stachybotrys.
Gran parte de la preocupación por Stachybotrys toxinas se originó en 1994 con la publicación de los Centros para el Control de Enfermedades de un racimo de ocho casos de hemorragia pulmonar idiopática entre los lactantes en Cleveland, Ohio (36). Chartarum Stachybotrys fue implicado en el brote. El molde se encuentra con mayor frecuencia en las casas de los bebés afectados que en casas de control (58). Un caso-control de daños por agua estudio identificado (fugas e inundaciones) y el tabaquismo son factores de riesgo para el desarrollo de la hemorragia pulmonar infantil (183). Otras evaluaciones y un segundo informe de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades eran más equívoca y concluyeron que una relación de causa y efecto no se ha demostrado (37, 86, 134). Sin embargo, la Comisión de Salud Pública de la Academia Americana de Pediatría publicó una declaración sobre los efectos tóxicos de moldes de interior, alertando a los pediatras a la posibilidad de que la hemorragia pulmonar idiopática puede estar asociada con moldes (3). Las cepas del hongo aislado del brote Cleveland produjo un número de tricotecenos macrocíclicos altamente tóxicos (130). Chartarum Stachybotrys también fue demostrado para producir el stachylysin hemolisina (272). Aunque no existe un método para la prueba de Stachybotrys micotoxinas en los seres humanos, los métodos de PCR para evaluar la presencia de Stachybotrys chartarum se han desarrollado (271).
Sin lugar a dudas, los hongos, incluyendo muchas especies toxigénicas, se encuentran regularmente en ambientes interiores húmedos, pero ha habido relativamente pocas determinaciones de micotoxinas en estos entornos (referencia 129, p. 49). Debido a las micotoxinas, tal como se define actualmente, no son volátiles, se cree que la exposición respiratoria estar relacionada con la inhalación de esporas de moho, fragmentos de hifas, y polvos contaminados. Cabe señalar que casi nada se sabe acerca de la toxicidad de los compuestos volátiles miríada producidas por hongos.
La literatura temprana sobre las micotoxinas en el aire interior ha sido revisado por Hendry y Cole (110). Se sabe que las esporas en el polvo transmitido por el aire pueden causar la exposición ocratoxina. No se han encontrado importantes niveles de ocratoxina A en los polvos de establos en Noruega (236) y de un "hogar problema" en los Estados Unidos (212). En este último estudio, todos los mamíferos en la casa afectada (humanos, perros y conejillos de indias) exhibieron poliuria, un síntoma conocido de ocratoxicosis en animales de granja; los residentes humanos también se quejaron del aumento de la sed, edema, erupciones en la piel, y el letargo general (212).Esterigmatocistina se ha aislado de fondo de pantalla dañados por el agua (187) y desde las alfombras húmedo(74). Los tricotecenos se encuentran en conidios en aerosol, para la inhalación de aerosoles que contienen altas concentraciones de esporas es un peligro potencial para la salud (241). T-2, diacetoxiscirpenol, roridine A, y T-2 tetraol se han detectado en el polvo de los sistemas de ventilación de oficina (240).
Temores Tóxico-moho han precipitado una avalancha de demandas. En particular, un caso de Texas contra Farmers Insurance Group ha atraído a una gran cantidad de publicidad, y el número de casos de avería molde, sobre todo en los hogares dañados por el agua, está creciendo a un ritmo rápido (9). Desafortunadamente, mucha de la evidencia es conjetural. Las micotoxinas y otros productos microbianos han sido implicados como agentes causales, pero la gama de síntomas atribuidos a los mohos tóxicos excede lo que puede ser explicado racionalmente en términos de mecanismos toxicológicos (194).
En resumen, muchos ocupantes de edificios modernos, sellados con aire acondicionado, especialmente los edificios dañados por el agua, se han reportado efectos adversos para la salud. No microbio o toxina específica ha sido identificado como el agente etiológico dominante única. La exposición a los hongos en los entornos domésticos y de trabajo es un área creciente de preocupación, y el clima legal ha llevado al desarrollo de una nueva industria artesanal en la reducción de moho. Se necesitan más datos antes de sacar conclusiones definitivas se pueden hacer sobre los efectos en la salud resultantes de la inhalación de esporas de moho toxigénicas (129).
SEGURIDAD ALIMENTARIA Y REGULACIÓN
Especies de hongos productores de micotoxinas son muy comunes, y pueden crecer en una amplia gama de sustratos bajo una amplia gama de condiciones ambientales. Para los productos agrícolas, la gravedad de la contaminación de cultivos tiende a variar de un año a otro basado en el clima y otros factores ambientales. La aflatoxina, por ejemplo, suele ser peor durante los años de sequía; las plantas se debilitan y se vuelven más susceptibles al daño de insectos y otros insultos (67). Producen micotoxinas, con mayor o menor gravedad, en los productos agrícolas en todo el mundo. La estimación por lo general se da es que una cuarta parte de los cultivos del mundo están contaminados en cierta medida con micotoxinas (80, 159).
Las micotoxinas pueden entrar en la cadena alimentaria en el campo, durante el almacenamiento, o en puntos posteriores. Problemas de micotoxinas se agravan cada vez que envío, manejo y prácticas de almacenamiento son propicias para el crecimiento de moho. El resultado final es que las micotoxinas se encuentran comúnmente en los alimentos. Kuiper-Goodman (144), una figura destacada en el campo de la evaluación de riesgos, se ubica micotoxinas como el factor de riesgo de la dieta crónica más importante, por encima de los contaminantes sintéticos, toxinas vegetales, aditivos alimentarios o residuos de plaguicidas.
Las consecuencias económicas de la contaminación por micotoxinas son profundas. Cultivos con grandes cantidades de micotoxinas a menudo tienen que ser destruidos. Alternativamente, los cultivos contaminados a veces se desvían en la alimentación animal. Dar alimentos contaminados a animales susceptibles puede conducir a tasas reducidas de crecimiento, la enfermedad y la muerte. Por otra parte, animales que consumen piensos contaminados por micotoxinas pueden producir carne y leche que contienen residuos tóxicos y productos de biotransformación. Por lo tanto, las aflatoxinas en la alimentación del ganado pueden ser metabolizados por las vacas en la aflatoxina M 1, que es secretada a continuación en la leche (267). Ocratoxina en la alimentación de cerdos puede acumularse en los tejidos porcinos (219). Acciones judiciales entre los productores de cereales, ganaderos y empresas de alimentación pueden incluir una cantidad considerable de dinero. La capacidad para diagnosticar y verificar micotoxicosis es un aspecto forense importante del problema de micotoxinas (198).
Las personas que tienen suficiente para comer normalmente evitar los alimentos que están muy contaminados por hongos, por lo que se cree que la exposición alimentaria a los niveles agudos de micotoxinas es poco frecuente en los países desarrollados. Sin embargo, muchas micotoxinas sobreviven su transformación en harina y polvo.Cuando los materiales de molde dañada se procesan en alimentos y piensos, que pueden no ser detectable sin equipo de ensayo especial. Es importante contar con políticas que garanticen que dichas micotoxinas "ocultos" no representan un riesgo significativo para la salud humana.
Se requeriría un artículo de revisión completamente diferente de hacer justicia al tema de la seguridad alimentaria y las cuestiones relacionadas con el análisis de micotoxinas, regulación y responsabilidad legal. Varias organizaciones y organismos nacionales e internacionales tienen comités y comisiones que establecen las directrices recomendadas, desarrollan protocolos de ensayo normalizados, y mantienen hasta a información actualizada sobre los estatutos reguladores especiales. También hay varias asociaciones de micotoxinas. Los sitios web de estas comisiones y organizaciones son fuentes excelentes para la información más reciente. Véase, por ejemplo, el Consejo de Ciencia y Tecnología Agropecuaria (www.cast-science.org), el Boletín Micotoxicología(www.mycotoxicology.org), la Sociedad para la Investigación de micotoxinas (www.mycotoxin.de), los American Oil Chemists Comité de la Sociedad Técnica sobre micotoxinas (www.aocs.org), la Organización para la Agricultura y la Alimentación de las Naciones Unidas (www.fao.org), la Unión Internacional para la Pura y Sección Química Aplicada sobre Micotoxinas y Ficotoxinas (www.iupac.org) , la Asociación Japonesa de Micotoxicología (www.chujo-u.ac.jp/myco/index.html), y el Comité de EE.UU. Food and Drug Administration en Aditivos y Contaminantes (www.fda.gov).
Dado que es normalmente impracticable para evitar la formación de micotoxinas, la industria alimentaria ha establecido métodos de control interno. Del mismo modo, las agencias reguladoras gubernamentales encuesta para la aparición de micotoxinas en alimentos y piensos y establecen los límites reglamentarios. Directrices para el establecimiento de estos límites se basan en datos epidemiológicos y extrapolaciones de modelos animales, teniendo en cuenta las incertidumbres inherentes asociados con ambos tipos de análisis. Las estimaciones de una dosis segura apropiada generalmente se expresan como una ingesta diaria tolerable (144, 145, 239).
Muchas investigaciones se ha dedicado al desarrollo de métodos analíticos para la identificación y cuantificación de micotoxinas en los alimentos y los piensos. La diversidad química de las micotoxinas y los sustratos igualmente diversas en que se producen plantean desafíos para la química analítica. Cada grupo de compuestos y cada sustrato tienen diferentes propiedades químicas y físicas, por lo que los métodos para la separación de las toxinas a partir de sustratos deben desarrollarse sobre una base caso por caso. Es, por ejemplo, un asunto muy diferente para ensayar la aflatoxina a partir de la mantequilla de cacahuete de lo que es para identificar la toxina T-2 a partir del maíz. Las micotoxinas se producen a menudo en concentraciones traza, por lo que la sensibilidad de los sistemas de detección es también esencial. Los métodos tradicionales se han basado en solventes para los pasos de limpieza y diversas técnicas cromatográficas para la cuantificación; más recientemente, los ensayos inmunogénicos que pueden ser aplicados a las muestras con poca o ninguna limpieza se han desarrollado (39).Desde micotoxinas son haptenos de bajo peso molecular, que son no inmunogénica. No obstante, pueden ser conjugados a una proteína vehículo, y anticuerpos contra casi todos los principales micotoxinas están ahora disponibles. Ver micotoxinas Protocolos (259) y el capítulo de Wilson et al. en técnicas analíticas de micotoxinas en micotoxinas en Agricultura y Seguridad Alimentaria (282) y las referencias citadas en el mismo para un buen resumen de la información sobre los equipos, reactivos y procedimientos para el ensayo de micotoxinas.
La eliminación completa de cualquier sustancia tóxica natural a partir de los alimentos es un objetivo inalcanzable.Por lo tanto, las toxinas naturales como las micotoxinas están regulados de manera muy diferente de los aditivos alimentarios (81). La Food and Drug Administration de Estados Unidos, la Unión Europea, el Instituto de Salud Pública en Japón, y muchas otras agencias gubernamentales de todo los productos de prueba mundial para las aflatoxinas y otras micotoxinas y han establecido directrices para las dosis seguras, pero hay una necesidad de una armonización a nivel mundial regulaciones de micotoxinas (281). Los Estados Unidos utilizan un conjunto de directrices, la Unión Europea utiliza otro, y Japón otra, y muchas otras directrices también se han desarrollado.Por desgracia, a veces la comunidad reguladora parece ser el establecimiento de límites basados más en las capacidades analíticas actuales que en los factores de salud realistas (281). La Organización de las Naciones Unidas para la Agricultura y la Alimentación ha publicado una serie de compendios que resume las regulaciones internacionales para las micotoxinas (81). Una versión modificada de este compendio se presenta como un apéndice por Weidenborner (277).
RESUMEN
Los hongos causan enfermedades humanas de diferentes maneras. Micosis son las enfermedades más conocidas de etiología fúngica, pero metabolitos secundarios tóxicos producidos por las especies saprofitas son también un peligro para la salud importante. El término de micotoxinas es una rúbrica artificial utilizado para describir metabolitos molde farmacológicamente activas que se caracterizan por la toxicidad de los vertebrados. Se dividen en varias clases químicamente no relacionados, se producen de una manera específica de la cepa, y provocan algunas actividades toxigénicas complicados y superposición en las especies sensibles que incluyen carcinogenicidad, la inhibición de la síntesis de proteínas, la inmunosupresión, la irritación dérmica, y otras perturbaciones metabólicas. Las micotoxinas generalmente entran al cuerpo a través de la ingestión de alimentos contaminados, pero la inhalación de esporas toxigénicas y contacto dérmico directo también son rutas importantes.
Es difícil demostrar que una enfermedad es una micotoxicosis. Los moldes pueden estar presentes sin producir ninguna toxina. Por lo tanto, la demostración de la contaminación del molde no es la misma cosa que la demostración de la contaminación por micotoxinas. Además, incluso cuando se detectan micotoxinas, no es fácil de demostrar que son los agentes etiológicos en una problema de salud veterinaria o humana dada. Sin embargo, no hay pruebas suficientes de los modelos animales y los datos epidemiológicos en humanos para concluir que las micotoxinas representan un peligro importante para la salud humana y animal, aunque uno que es difícil de precisar. La incidencia de micotoxicosis puede ser más común de lo que sospechaba. Es fácil atribuir los síntomas de la intoxicación por micotoxinas aguda a otras causas; es todo lo contrario de la etiología. No es fácil demostrar que el cáncer y otras enfermedades crónicas son causadas por la exposición de micotoxinas. En resumen, en la ausencia de criterios de investigación apropiados y las pruebas de laboratorio confiables, las micotoxicosis permanecerán enfermedades diagnóstico desalentadores.
AGRADECIMIENTOS
La investigación en el laboratorio de JWB fue apoyado por un acuerdo de cooperación del Departamento de Agricultura de Estados Unidos.
Damos las gracias a Shannon Beltz para la asistencia técnica y Michael Dutton para revisar el manuscrito.