ENDOTOXINAS
Las endotoxinas son lipopolisacáridos (LPS) complejos de la pared celular externa de las bacterias gram-negativas, por lo general patógenos tales como E. coli, Salmonella, Shigella y Pseudomonas, etc.
Los LPS se mantienen dentro de la pared celular externa hasta la autolisis de las bacterias que las liberaciones en el medio ambiente circundante. Son pirogénica (fiebre producir), antigénica y causan la inflamación a través de la activación del sistema del complemento a través de la proteína CD14, la vía de señalización de TLR4 y la liberación de citoquinas inflamatorias, por ejemplo, TNF-a. Proteína CD14 se une LPS y los transfiere al receptor TLR4.
El resultado clínico o experimental incluyen fiebre, leucopenia, hipoglucemia, hipotensión, alteración de la perfusión de los órganos esenciales (cerebro, corazón, riñón), la activación de C3 y la cascada del complemento, hemorragia, coagulación intravascular, shock séptico y la muerte.
Además, LPS también causa un aumento de la producción de la pentraxina larga PTX3 (Cunningham et al, 2005; Imamura et al, 2007) y en la maduración de las células dendríticas que evocan respuestas Th1 y Th17 (Iwamoto et al, 2007).
LPS están presentes en el ambiente interior de las viviendas y edificios normales y dañados por el agua (Douwes et al, 2006; Gorny, 2004; Gorny et al, 2002; Park et al, 2000, 2006; Rao et al, 2007b).
En modelos de ratones transgénicos, endotoxinas interactúan con la vía de señalización de TLR4, CD14 fenotipo, TNF-a y otros factores que conducen a un aumento de la inflamación de las vías respiratorias (Jung et al, 2006; Martínez, 2007a, b; Togbe et al, 2007).
Además, in vitro y en modelos animales in vivo de enfermedades neurológicas han demostrado que intra-peritoneal (ip), iv y intracerebral administración causa la expresión de marcadores pro-inflamatorios de la microglia (Qin et al, 2004), así como la inducción de lesión de oligodendrocitos a través de TLR4 (Lehnardt et al, 2002).
Administración intracerebral o sistémica de endotoxinas exacerba la respuesta inflamatoria microglial y aumenta la muerte celular neuronal en ME7 modelo de prión de ratón (Cunningham et al, 2005).
Por otra parte, la inflamación sistémica (por ejemplo, estados infecciosos) parece estar implicada en la enfermedad neurodegenerativa crónica (por ejemplo, Alzheimer, Parkinson). El aumento de la síntesis de citoquinas inflamatorias y otros mediadores durante las infecciones y / o LPS sistémicos desafiar promover un inflamatoria
respuesta que puede contribuir a la progresión de la enfermedad neurológica crónica (Cunningham et al, 2005; Godbout et al, 2005; Perry, 2004; Polentarutti et al, 2000).
Co-exposición de ratones a vomitoxina y LPS provocó un aumento sinérgico de TNF-a ARN mensajero (ARNm), así como plasma TNF-a e IL-6. Se produjo la muerte celular marcada (apoptosis) y la pérdida
en los órganos linfáticos, el timo, las placas de Peyer, el bazo y la médula ósea (Islam et al, 2002; Zhou et al, 1.999, 2.000). El cebado de los ratones con LPS redujo la dosis de deoxinivalenol causando la regulación positiva de citoquinas inflamatorias (IL-A y -B,
IL6 y TNF-a) y aumentaron de forma masiva la apoptosis timo (Islam et al, 2002).
Del mismo modo, el cebado in vitro de TLR de macrófagos murinos y cultivos de sangre completa humanos hace que los macrófagos sensibles a
exposición a micotoxinas y otros xenobióticos. Los macrófagos sensibilizados con LPS tienen un aumento de la producción de ARNm de IL-1b, IL-6 y TNF-a después de la exposición a deoxinivalenol (DON), satratoxina G y zeralenona (Pestka y Zhou, 2006).
Además, la administración de aflatoxina B1 y endotoxina a ratas aumenta hígado daños sinusoidal y coagulación mediante la conversión de fibrinógeno soluble a coágulos de fibrina insolubles (Luyendyk et al, 2003).
Por último, la inflamación nasal, la producción de citoquinas inflamatorias y la atrofia del nervio olfativo y bulbos olfativos en ratones se ve reforzada por la co-administración de LPS y roridina A (Islam et al, 2007).
En conclusión, los agentes de molde y la exposición LPS son sinérgicos con efectos adversos sobre los sistemas de órganos, incluyendo el cerebro, dando lugar a una respuesta inflamatoria sistémica.
Gram negativo lipopolisacárido endotoxina bacteriana
Inhalado LPS provoca respuestas de las vías respiratorias adversas en individuos sanos, así como las personas con asma y otras afecciones respiratorias. Los voluntarios sanos desafiados con LPS tenían la capacidad de respuesta de las vías respiratorias variable (Kline et al, 1999). Ocho sujetos sensibles tenían al menos una disminución del 20% en el FEV1, a una dosis de 6,5 mg o menos, mientras que 11 hiporrespuesta sujetos mantuvieron un FEV1 al menos el 90% después de la inhalación de 41 mg de LPS.
Monocitos periféricos de los individuos liberados hiporrespuesta menos IL-6 e IL-8 que los sujetos sensibles.
La interacción entre el medio ambiente y la capacidad de respuesta de pulmón es una complicada interacción entre genes y medio ambiente (Martínez, 2007a). Las interacciones implican TLR2 y -4 e IL-1 receptores, así como el polimorfismo de la proteína CD14 (Líber et al, 2008; Martínez, 2007b; Simpson et al, 2006). En adición,
aguas abajo moléculas adaptadoras, por ejemplo, My88 y TRAM, también están involucrados (Tanimura et al, 2008). Además, otros genes (por ejemplo, IL-13, DEFB1, TLR2, TLR4) parecen tener un papel en la condición compleja fenotípica se refiere como el asma.
Aparentemente, IgEmediated condiciones no son la norma, mientras que el papel de la IL-4, IL-5, eosinófilos y neutrófilos son difíciles de controlar (Martínez, 2007a, b). Por lo tanto, los niños con genotipo CC en -159 de CD14 tienen una disminución del riesgo de sensibilización alérgica a endotoxinas mientras que tener un mayor riesgo de sibilancias no atópico (Simpson et al, 2006).
Además, se ha demostrado que el alelo CC de CD14 es un factor de riesgo para fenotipos alérgicas a una baja concentración de endotoxinas, mientras que el alelo TT es un factor de riesgo para mayores concentraciones de LPS (Martínez, 2007b). En conclusión, los genes y la contaminación del aire interacciones en el asma y endotoxinas son complejos y requieren más estudios del genoma asociadas con una mejor evaluación de la exposición y el fenotipo (Londres, 2007).
En conclusión, sinergismo entre las endotoxinas y micotoxinas se ha demostrado in vitro y en modelos animales. Como se discutió anteriormente, el LPS mejorar el daño al epitelio olfativo, el tracto y la bombilla de roridina A en ratones.
Además, la exposición a LPS y la aflatoxina B1 aumenta la toxicidad del hígado en ratas. Los animales tratados tenían daño a las células y los hepatocitos con un aumento de aminotransferasa alanina y la deposición de fibrina sinusoidales (Barton et al, 2001; Luyendyk et al, 2002, 2003).
La administración oral de vomitoxina inyecta simultáneamente con LPS en ratones produjo una mejora significativa de TNF-a, IL-6 e IL-1b en las células de bazo (Zhou et al, 1999). Un estudio de diseño similar resultó en un aumento de la apoptosis de linfocitos en el bazo, el timo y los parches de Peyer (Zhou et al, 2000).
Por último, el cebado in vitro de macrófagos murinos y humanos de sangre entera mejora la producción de citoquinas proinflamatorias (Pestka y Zhou, 2006).
Dos preguntas surgen de estas observaciones:
(1) ¿Qué papel tiene la proteína CD14 polimorfismo genético tiene en sinergismo de LPS y micotoxinas?
(2) ¿Son los niños con genotipos CC CD14 más o menos sensibles a las condiciones inflamatorias causadas por micotoxinas?