Neurotoxicidad

Varios estudios se presentan aquí los que discuten los efectos neurotóxicos de moldes, micotoxinas y otros contaminantes que se encuentran en los edificios dañados por el agua.

La información con respecto fumonisina B1 como un teratógeno potencial en seres humanos y animales ha sido totalmente discutido por Gelineau-van Waes et al, 2006, 1999 y Marasas et al., 2003

La principal fuente de exposición a FB 1 es el consumo en la dieta de los cultivos de maíz contaminados (por ejemplo, maíz), en particular a lo largo de la frontera entre Texas y México, Guatemala, N. China, región de Transkei de África y otras partes del mundo (por ejemplo, centrales y América del Sur), donde el maíz es un alimento básico en la dieta.

La evidencia de NTD se revisará brevemente a continuación. En primer lugar, tenemos que entender lo que los defectos del tubo neural (DTN) medios.

NTD: El sistema nervioso (cerebro y médula espinal) comienza como un pliegue en el dorso del animal en desarrollo. Esta diferencia en la neuroectocerm convirtiéndose en el pliegue neural que fusiona formando el tubo neural.

La región anterior se convierte en el cerebro y la porción posterior forma la médula espinal. Si el neuroporo anterior (ranura) no se cierra, a continuación, una condición llamada anencefalia (ausencia del cerebro) se produce. El fracaso del surco neural posterior al fusionar los resultados en la espina bífida. La extensión del daño que resulta de la espina bífida depende del nivel en el que la fusión no, es decir, torácica vs lumbar.

La anencefalia se presenta en aproximadamente 1 de cada 1.000 nacimientos, mientras que todos los NTD afecta aproximadamente ≤ 3 en 1000 nacimientos en los EE.UU.

Vamos ahora a revisar la información disponible en FB 1 y NTD.

1. Guatemala: Los guatemaltecos consumen tortillas de maíz que contienen desde un mínimo de 3,7 mg a 27 mg de fumonisinas por peso seco. En Quetzaltenango, Guatemala, donde se produce un alto consumo de tortillas, el NTB fue encontrado en 106 NTD por 1000 nacimientos.

2. Transkei, S. Africa: En las regiones rurales, donde el maíz es un alimento básico en la dieta, NTD oscila desde 35 hasta 78 por 1.000 nacimientos. En contraste, las tasas de las zonas urbanas de África son: Ciudad del Cabo (1,06 / 1000); Pretoria (0,99 / 1000); y Johannesburgo (1,18 / 1.000).

3. El norte de China: En las provincias del norte de China, las tasas de defectos del tubo neural son 57 a 73 por cada 1.000.

4. frontera entre Texas y México: Los españoles americanos que habitan en las comunidades a lo largo de la frontera entre Texas y México se señala en 1990-91 a tener lo que parecía ser una elevada incidencia de defectos del tubo neural. Las tasas de defectos del tubo neural oscilaron entre 15 a 27.1000 nacimientos. Los habitantes consumen tortillas que se clasificaron en el alto consumo durante el primer trimestre del embarazo. El consumo moderado se clasificó como moderada (301-400) vs bajo (≤ 100). La tasa de defectos del tubo neural en los dos grupos fue de 2,7 frente al 1,5 por 1000 nacidos vivos.Después de ajustar por factores de confusión, la diferencia entre los dos grupos fue significativa con una odds ratio de 2,5, 95% intervalos de confianza, 01.01 a 05.03. Los autores concluyeron que los resultados sugieren que la exposición fumonisina aumenta el riesgo de defectos del tubo neural, proporcionadas a lo hace, hasta un nivel de umbral, momento en el que la muerte fetal puede ser más probable que ocurra.

Aunque las observaciones anteriores indican que FB 115 es un factor de riesgo de defectos del tubo neural, no se hicieron estimaciones de la exposición por inhalación. Los autores asumieron que la ingestión fue el medio por el que se ha producido la exposición. Sin embargo, si se tiene en cuenta el hecho de que el maíz se muele a mano con el fin de hacer harina, muy probablemente se generarían partículas. Por otra parte, las colonias de hongos son conocidos para arrojar partículas que van desde <1 micra hasta y a través del tamaño de las esporas y fragmentos de hifas. Esto plantea la cuestión de quién cosechado el grano y eran las cosechadoras con mayor riesgo de defectos del tubo neural que los no cosechadoras? Por lo tanto, las estimaciones de la exposición por inhalación se deberían haber hecho y deben ser incorporados en las futuras investigaciones de NTD asociados con la exposición FB1.

Modelos de ratones se han utilizado para investigar los mecanismos de NTD relacionados con la exposición FB1. Los modelos incluyen los siguientes: cultivos de embriones del sistema nervioso en desarrollo, la infusión intracerebral y cepas sensibles susceptibles y no de los ratones. Los resultados de estos experimentos demostraron dos cosas: (1) FB1 es teratogénico en cepas de ratones susceptibles; y 2) que el polimorfismo genético es un tema importante en la susceptibilidad a la teratogénesis de FB1.

Además, FB1 inhibe la ceramida, causando aumento aguas arriba de precursores de vía metabólica de los esfingolípidos que son citotóxicos. Al mismo tiempo, los esfingolípidos complejos aguas abajo que son componentes importantes en la estructura de la membrana y la función, por ejemplo, gangliósidos GM1, esfingomielina, entre otros. GM1 es esencial para la función de los receptores del ácido fólico del cerebro.Por lo tanto, la adición de GM1 y / o ácido fólico para el protocolo experimental alivia la NTB relacionadas con el tratamiento FB1.

Suplementación materna dietética de ácido fólico en los seres humanos impide el 50-70% de los DTN.

En conclusión, múltiples factores están implicados en NTD.Estos son: (1) polimorfismo genético; (2) productos aguas arriba y aguas abajo del metabolismo de los esfingolípidos; (3) El ácido fólico y sus receptores de membrana en la placenta y el feto; y 4) citoquinas pro-inflamatorias liberado por astrocitos activados.

Referencias clave para FB y NTD

Gelineau-van Waes J, L Starr, Maddox J, Alemán F, Voss KA, et al. 2005. fumonisinas maternas exposición y el riesgo de defectos del tubo neural: Mecanismos en un modelo in vivo de ratón. Defectos congénitos Res (parte A) 73: 487- 97.

Gelineau-van Waes, Voss KA, Stevens VL, Speer MC, Riley RT.2009. exposición fumonisinas materna como un riesgo de defectos del tubo neural. Alimentos Adv Nutri Res 56: 145-81.

Marasas WFO, Riley PT, Hendricks KA, Stevens VL, Sadler TW, et al. 2002. Las fumonisinas alteran el metabolismo de los esfingolípidos, transporte folato, y el desarrollo del tubo neural en el cultivo de embriones e in vivo: Un factor de riesgo potencial de defectos del tubo neural humanos entre las poblaciones que consumen fumonisinas contaminados con maíz. J Nutr 134: 711-6.

Missmer SA, Suarez L, M Feiner, Wang E, Merril AH, et al. 2006. La exposición a las fumonisinas y la aparición de defectos del tubo neural a lo largo de la frontera entre Texas y México.Environ Health Perspec 114: 237-41.

Osuchowski MF, Edwards GL, Sharma RP. 2006. fumonisina B1-neurodegeneración inducida en ratones después de la infusión intracerebroventricular es concurrente con la interrupción del metabolismo de los esfingolípidos y la activación de la señalización proinflamatoria. Neurotoxicología 26: 211-21.

Satratoxina G (SG) se aisló y purificó a partir de cultivos de S. chartarum infundido por vía intranasal en ratones C57B1 / 6 en dos regímenes: (1) una sola dosis a 500 pg / kg de peso corporal y (2) 100 pg / kg de peso corporal una vez al día para cinco dias.Los animales de control fueron tratados salina y ratones que recibieron toxina T-2, deoxinivalenol, isosatratoxin y verrucarina A.

El propósito de usar otros tricotecenos fue determinar si el daño se produjo a través de la epóxido 12-13 se encuentran en los tricotecenos y / u otras características de la estructura. La apoptosis en el epitelio olfatorio ocurrió con la subida de genes de apoptosis Fas, FasL, p75NGFR, p53, Bax, caspasa-3 y CAD.Estudio Tiempo platos con una sola instilación de dosis de 500 pg mostró máxima atrofia del epitelio olfativo a los 3 días posteriores a la instalación.

La exposición de 100 pg durante 5 días consecutivos mostró atrofia y apoptosis similares, lo que demuestra efectos acumulativos.

Otros hallazgos fueron rinitis neutrófilos aguda, mRNA elevado de citocinas proinflamatorias (TNF-a, IL-6, IL-2 y la proteína inflamatoria de macrófagos (MIP-2). Atrofia marcada del nervio olfatorio, tracto y las capas glomerular del bulbo olfativo eran observó a los 7 días después de la instilación. La apoptosis de las neuronas olfativas era evidente. signos leves de encefalitis neutrofílica estaban presentes (Islam et al, 2006).

Lea el artículo de Islam et al.

Satratoxina G: La distribución tisular de satratoxina G (SG) fue investigado después de la exposición intranasal en ratones (Amuzie et al, 2010). SG a 500 pg / kg de peso corporal se instiló por vía intranasal en la cavidad nasal de ratones. Luego le siguió la distribución de SG a varios órganos. SG se observó en la sangre y plasma en 5 a 60 minutos, con mayor concentración (30 ng / ml) a los 5 minutos y 19 ng / ml a los 60 minutos. SG se distribuyó a todos los órganos con los niveles de la siguiente manera: riñón (200 ng / g); pulmonar (250 ng / g); bazo (200 ng / g); hígado (140 ng / g); timo (70 ng / g), bulbo olfatorio (14 ng / g); y el cerebro (3 ng / g).

Cabe señalar que esta era una única (stat) dosis y no una exposición de bajo nivel crónica como se ve en WDB. Sin embargo, las observaciones demuestran que la deposición nasal de SG conduce a la distribución sistémica de la micotoxina. Brasel, et al, demostró la presencia de tricotecenos macrocíclicos en los sueros de los ocupantes sintomáticos de WDB donde S. chartarum estaba presente.

Además, la floración, y otros, han demostrado la presencia de tricotecenos macrocíclicos y otras micotoxinas en el polvo obtenido de los edificios dañados por el agua. Las toxinas absorbidas pueden causar inflamación sistémica y el cerebro.

Bloquear y Calderón-Garcidueñas, Amuzie CJ, el Islam Z, Kim JK, Seo JH, Pestka JJ. 2010. Cinética de la distribución tisular satratoxina G y la excreción después de la exposición intranasal en el ratón. Toxicol Sci 116: 433 hasta 440.

Bloque ML, Calderón-Garcidueñas L 2009. La contaminación del aire: Los mecanismos de neuroinflamación y la enfermedad del SNC. Tendencias Neurosci 32: 508-16.

Bloom E, E Nyman, Must A, C Pherson, Larsson L. 2009. Moldes y micotoxinas en ambientes interiores: Una encuesta realizada en los edificios dañados por el agua. J Occup Environ Higiene 6: 671-8.

Brasel TL, Campbell AW, Demers RE, et al. 2004. Detección de tricoteceno micotoxinas en los sueros de individuos expuestos a Stachybotrys chartarum en ambientes interiores. Arco Environ Health 59: 417-23.

Brasel, TL, Douglas DR, Wilson SC, Straus DC. 2005. Detección de suspensión en el aire Stachybotrys chartarum micotoxinas tricotecenos macrocíclicos en partículas más pequeñas que las conidias. Appl Environ Microbiol 71: 114-122.

Roridina A (RA) es otro tricoteceno macrocíclico producido por S. chartarum. También ha sido probado por la administración intranasal a ratones. No hace falta decir, no había daños en el epitelio olfativo, el nervio y el bulbo junto con iniciar la respuesta inflamatoria. La concentración de SG que causó el daño fue de 100 pg / kg de peso corporal.

Curiosamente, el precursor biosintético de la AR, Roridina L2, no causó daño a la misma concentración.

En conclusión, hay por lo menos dos tricotecenos macrocíclicos (SG y RA) producida por S. chartarum. Roridina A instila en la cavidad nasal hace una respuesta a la dosis y el daño permanente a la epitelio olfativo y el nervio, junto con la rinitis y la inflamación neutrofílica como se ve con la administración SG.El régimen de dosificación de la AR fue el siguiente: (1) 0,2, 2, 10 o 50 pug / kg de peso corporal durante 3 semanas o (2) 250 pg / kg de peso corporal más de 3 semanas. El daño observado tuvo un hallazgo respuesta a la dosis.

Finalmente, lipopolisacáridos (un contaminante de VVDB) potenció los efectos adversos de la AR.

Cuerpo KN, Islam Zr Pestkall, Harkema JR. 2010. neurotóxicos, inflamatorias y mucosecretoras respuestas de las vías respiratorias nasales de los ratones expuestos repetidamente a la rnycotoxin tricoteceno macrocíclico roridina A: dosis-respuesta y la persistencia de la lesión. Toxicol Pathol 38: 429 a 51.

Islam Z, Amuzie CJ, Harkema JR, Pestka JJ. 2007. La neurotoxicidad y la inflamación en las vías respiratorias nasales de los ratones expuestos a la rinycotoxin tricoteceno macrocíclico roridina: Cinética y potenciación por lipopolisacárido bacteriano. Toxicol Sci. 98: 526-41_

Islam Z, Shinozuka J, Harkema JR, Pestka JJ. 2009. Purificación y neurotoxicidad comparativo de los tricotecenos satratoxina G y roridina L2. J Toxicol Environ Health A. 72: 1.242-51.

Se han empleado modelos de cultivo de neuronas Dos de tejidos para probar la acción tóxica de los tricotecenos macrocíclicos sobre la apoptosis y las inflamaciones. Estos modelos experimentales se discuten y se enumeran a continuación brevemente.

Islam Z, Hegg CC, Bae HK. Pestka JJ. 2008. apoptosis inducida por G Satratoxina de PC-12 células neuronales está mediada por R y la caspasa independiente PI. Toxicol Sci 105: 142-52.

PC-12 células de feocromocitoma fueron tratados con SG a 10 equipo de perforación / mi. El tratamiento indujo fragmentación del ADN y la apoptosis. La expresión de genes de apoptosis a través de la prueba de ARNm se produjo para p53, PKR, BA X y caspasa se incrementaron significativamente.

Karunaseria E. Larrariaga MD. Simoni JS. Douglas DR, Straus DC. 2010. modelo asociado de Fomento neurológica daños en las células humanas: Un mecanismo para efectos neurotóxicos de la exposición a las micotoxinas en el ambiente interior.Mycopathologia 10 de junio [Epub ahead of print].

Los cultivos celulares se trataron con satratoxina H purificada (SH) a 1, 10, 100, 1.000 y 5.000 ng / g. Las células ensayadas fueron las células capilares endoteliales del cerebro humano (HBCEC), astrocitos y células progenitoras neuronales. El HBCEC son las estructuras fundamentales que forman la barrera hematoencefálica (BBB); astrocitos actúan como los macrófagos del SNC, mientras que las células progenitoras neurales forman las neuronas. SH dañar las células HBCEC e interfirió con la producción de moledules de adhesión. SH causó apoptosis de los astrocitos y la producción de especies reactivas de oxígeno, producción de proinflammatorycytokines y reducción de glatathione intracelular. Finalmente, SH causó apoptosis de las células progenitoras neurales.